詳細(xì)介紹了這種稱為Cis表達(dá)或cis-X的方法，這是一種創(chuàng)新的分析方法，在患者腫瘤的調(diào)控非編碼DNA中識別新的致病性變體和由這種變體激活的癌基因。cis-X通過識別腫瘤RNA的異常表達(dá)發(fā)揮作用。研究人員分析了白血病和實(shí)體瘤，并證明了這種方法的有效性。

不編碼基因的非編碼DNA占人類基因組的98%。越來越多的證據(jù)表明，超過80%的非編碼基因組是功能性的，可能調(diào)節(jié)基因表達(dá)。大量人群研究已經(jīng)確定了非編碼DNA中與癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)的變異。但是，在腫瘤基因組中，只有少量的非編碼變異導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。發(fā)現(xiàn)這些變異需要對大量腫瘤樣本進(jìn)行全基因組測序分析。

“cis-X是一個(gè)根本性的改變，現(xiàn)有的方法需要數(shù)千個(gè)腫瘤樣本，只識別反復(fù)發(fā)生的非編碼變體，”St.Jude計(jì)算生物學(xué)系主任Jinghui Zhang博士說。她和上海兒童醫(yī)學(xué)中心的Yu Liu博士是本文的通訊作者。劉博士也是第一作者。

“通過使用異常的基因轉(zhuǎn)錄來揭示非編碼變體的功能，我們開發(fā)了cis-X，從而能夠在單個(gè)腫瘤基因組中發(fā)現(xiàn)驅(qū)動癌癥的非編碼變體，”張博士說�！白R別導(dǎo)致癌基因失調(diào)的變異可以將精確醫(yī)學(xué)的范圍擴(kuò)大到非編碼區(qū)域，以確定抑制腫瘤中異常激活癌基因的治療方案。”

cis-X的靈感來源于2014年Dana Farber癌癥研究所的Thomas Look醫(yī)學(xué)博士及其同事的一篇科學(xué)論文。Look也是這篇論文的合著者。Look的研究小組在細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致癌基因（TAL1）異常激活導(dǎo)致T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。═-ALL）的非編碼DNA變體。這項(xiàng)研究促使張博士繼續(xù)她長期以來的興趣，即研究基因每個(gè)拷貝的表達(dá)變化。

cis-X通過兩種方式尋找表達(dá)改變的基因。研究人員利用全基因組和RNA測序來尋找只在一條染色體上表達(dá)并在異常高水平表達(dá)的基因。

“當(dāng)分析等位基因之間基因表達(dá)的不平衡時(shí)，可能會產(chǎn)生噪音，”劉博士說。“這項(xiàng)分析使用了一種新穎的數(shù)學(xué)模型，使cis-X成為一種強(qiáng)大的發(fā)現(xiàn)工具。”

然后cis-X通過在3D基因組結(jié)構(gòu)中尋找非編碼DNA調(diào)控區(qū)域的變化來尋找異常表達(dá)的原因�！斑@種方法模仿了變種在活細(xì)胞中的工作方式。這些變化包括染色體重排和點(diǎn)突變等變化。

“如果不確定非編碼變體，我們可能無法全面了解導(dǎo)致癌癥的原因。”

研究人員使用cis-X分析了13例T-ALL患者的癌癥基因組，這些數(shù)據(jù)是由圣裘德和上海兒童醫(yī)學(xué)中心合作收集的。該算法識別已知和新的癌基因激活非編碼變體，以及可能的新的T-ALL癌基因PRLR。

研究人員還表明，這種方法在成人和兒童實(shí)體瘤中有效，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤。實(shí)體瘤對分析提出了更大的挑戰(zhàn)。與白血病不同的是，實(shí)體瘤分布在腫瘤內(nèi)的染色體數(shù)目往往不均勻。

“cis-X為研究非編碼變體在癌癥中的功能作用提供了一種強(qiáng)有力的新方法，這可能會擴(kuò)大精確藥物治療由此類變體引起的癌癥的范圍，”張博士說。