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科學(xué)家揭秘乙酰膽堿的“運(yùn)輸之旅”
作者：孟凌霄      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所趙巖研究組通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)，全面揭示了囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（VAChT）的底物結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，為解析膽堿能神經(jīng)信號(hào)傳遞的分子基礎(chǔ)提供了重要見(jiàn)解。相關(guān)研究論文1月13日發(fā)表于《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》。
乙酰膽堿是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中控制肌肉運(yùn)動(dòng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)認(rèn)知和記憶。VAChT是將乙酰膽堿儲(chǔ)存于突觸囊泡中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，直接影響神經(jīng)信號(hào)的有效傳遞。然而，VAChT的底物識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制長(zhǎng)期未被全面闡明。
研究團(tuán)隊(duì)采用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，重構(gòu)了VAChT在無(wú)底物狀態(tài)、底物乙酰膽堿結(jié)合狀態(tài)以及抑制劑vesamicol結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了VAChT通過(guò)質(zhì)子耦合驅(qū)動(dòng)乙酰膽堿跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的詳細(xì)過(guò)程。研究表明，乙酰膽堿在VAChT中央口袋中通過(guò)與關(guān)鍵氨基酸形成氫鍵和靜電相互作用，實(shí)現(xiàn)高特異性結(jié)合。同時(shí)，質(zhì)子傳遞網(wǎng)絡(luò)的參與保障了乙酰膽堿的順利轉(zhuǎn)運(yùn)。
此外，研究首次解析了vesamicol與VAChT結(jié)合的抑制機(jī)制。vesamicol通過(guò)穩(wěn)定VAChT在囊泡側(cè)開(kāi)口的特定構(gòu)象，阻止其轉(zhuǎn)運(yùn)活性。進(jìn)一步的突變實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了與底物和抑制劑結(jié)合相關(guān)的關(guān)鍵位點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)靶向VAChT的分子示蹤劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
這項(xiàng)研究為理解膽堿能神經(jīng)信號(hào)的分子機(jī)制提供了新的視角，并為相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的早期診斷和治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-024-01462-9
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