[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-1-21] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

連發(fā)兩篇論文，他們?yōu)闇p毒活疫苗開發(fā)提供新策略
作者：刁雯蕙      來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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流感，是一種由傳播快、易變異的流感病毒引起的常見呼吸道傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，每年全球大約有10億例季節(jié)性流感病例。接種疫苗是防控流感最經(jīng)濟(jì)有效的手段之一，“下一代疫苗的開發(fā)”在2021年被《科學(xué)》雜志列為125個(gè)前沿科學(xué)問題之一。
北京時(shí)間1月15日18時(shí)，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡(jiǎn)稱“深圳先進(jìn)院”）研究員司龍龍團(tuán)隊(duì)《自然—微生物學(xué)》和《自然—化學(xué)生物學(xué)》上同期發(fā)表兩項(xiàng)研究成果。
研究團(tuán)隊(duì)聚焦減毒活疫苗研發(fā)的關(guān)鍵共性難題，基于該團(tuán)隊(duì)前期建立的第一代蛋白降解靶向的減毒疫苗技術(shù)（簡(jiǎn)稱“PROTAR疫苗技術(shù)”），從介導(dǎo)病毒蛋白降解的E3泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點(diǎn)的多樣性兩個(gè)方面，對(duì)PROTAR疫苗技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化迭代，分別建立PROTAR流感疫苗庫和第二代PROTAR疫苗技術(shù)，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發(fā)提供了新思路。深圳先進(jìn)院為兩篇文章的第一單位和通訊單位。
中國(guó)科學(xué)院院士高福評(píng)價(jià)道，該工作極大豐富了PROTAR流感減毒活疫苗的多樣性，支撐PROTAR活疫苗系統(tǒng)評(píng)價(jià)與優(yōu)化，拓展了人們對(duì)PROTAR減毒活疫苗的認(rèn)知，該團(tuán)隊(duì)在PROTAR減毒活疫苗研究方向上的連續(xù)性工作為包括流感在內(nèi)的多種流行性病毒的減毒活疫苗設(shè)計(jì)提供了新思路、新方法。
建立PROTAR流感疫苗庫，拓展疫苗多樣性
傳統(tǒng)疫苗存在諸多局限，一方面，部分傳統(tǒng)疫苗免疫效果欠佳，難以應(yīng)對(duì)病毒頻繁變異；另一方面，一些疫苗安全性令人擔(dān)憂，可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，部分疫苗研制技術(shù)復(fù)雜、通用性差，研發(fā)周期長(zhǎng)且高度依賴研究人員經(jīng)驗(yàn)，也極大限制了疫苗的快速生產(chǎn)與廣泛應(yīng)用。
2022年，司龍龍團(tuán)隊(duì)提出了PROTAR減毒活疫苗技術(shù)，相關(guān)成果發(fā)表于《自然—生物技術(shù)》。為進(jìn)一步提升疫苗效用及安全性，在此次《自然—微生物學(xué)》新發(fā)表的研究中，司龍龍團(tuán)隊(duì)基于前期研究，建立了PROTAR疫苗庫，拓展了PROTAR疫苗多樣性。
病毒組裝自身結(jié)構(gòu)和行使生物學(xué)功能，很大程度上依賴病毒蛋白。據(jù)通訊作者司龍龍介紹，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出獨(dú)特的“生命開關(guān)”元件——PTD，得以調(diào)控病毒蛋白的穩(wěn)定或降解。
“PROTAR疫苗技術(shù)的設(shè)計(jì)原理是利用細(xì)胞中的蛋白質(zhì)降解機(jī)器——‘泛素-蛋白酶體系統(tǒng)’，將‘生命開關(guān)’元件PTD引入至病毒蛋白兩端，使得病毒在進(jìn)入正常細(xì)胞后，病毒蛋白被系統(tǒng)識(shí)別并降解，導(dǎo)致病毒復(fù)制能力減弱，實(shí)現(xiàn)病毒‘減毒’，從而將病毒變成潛在疫苗�！彼君堼堈f道。
另一方面，為實(shí)現(xiàn)疫苗的高效制備，團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)出了系統(tǒng)功能缺陷的工程細(xì)胞。通過選擇性移除“生命開關(guān)”元件PTD，病毒蛋白得以保留并穩(wěn)定存在，使得PROTAR疫苗可以在疫苗制備細(xì)胞中高效復(fù)制，滿足大量制備的需求。
在PROTAR疫苗設(shè)計(jì)中，病毒蛋白的特異性降解由PTD，以及其對(duì)應(yīng)的E3泛素連接酶決定。目前，在真核細(xì)胞中已經(jīng)鑒定出超過600種E3泛素連接酶，為PROTAR疫苗的多樣性設(shè)計(jì)提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。司龍龍團(tuán)隊(duì)以流感病毒為研究模型，利用E3泛素連接酶的多樣性，設(shè)計(jì)并成功構(gòu)建了22類PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的種類，并展示出PROTAR疫苗的多樣性。
此外，團(tuán)隊(duì)對(duì)PROTAR疫苗的安全性、免疫原性、免疫保護(hù)效果進(jìn)行了系統(tǒng)性的驗(yàn)證及評(píng)價(jià)，為開發(fā)更優(yōu)的、具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的PROTAR疫苗候選株奠定基礎(chǔ)，有望促進(jìn)PROTAR疫苗技術(shù)的推廣應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化。
PROTAR疫苗2.0，提升疫苗技術(shù)靈活通用性
團(tuán)隊(duì)開發(fā)的第一代PROTAR疫苗技術(shù)雖然顯示出良好的潛力，但該技術(shù)僅允許“生命開關(guān)”元件PTD裝載在病毒蛋白兩端（N端和C端），可能會(huì)限制技術(shù)在不同病毒中的廣泛應(yīng)用。
司龍龍團(tuán)隊(duì)在《自然—化學(xué)生物學(xué)》新發(fā)表的研究中，將該技術(shù)進(jìn)一步升級(jí)，開發(fā)了PROTAR疫苗2.0，可支持PTD元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點(diǎn)，包括病毒蛋白兩端和內(nèi)部位點(diǎn)，有效地彌補(bǔ)了第一代PROTAR疫苗技術(shù)的缺陷。
這一技術(shù)的改進(jìn)，不僅為PTD元件在病毒蛋白中的裝載提供了大量位點(diǎn)選擇空間，提高了技術(shù)靈活性和通用性，還能實(shí)現(xiàn)多個(gè)PTD元件在同一病毒顆粒中的同時(shí)裝載，從而提升疫苗的安全性。
在犬腎細(xì)胞（MDCK細(xì)胞）、小鼠模型、雪貂模型的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)證明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護(hù)效果；并進(jìn)一步地在多種流感病毒中證明了其通用性，有望推廣至其他病毒疫苗的研制。
司龍龍團(tuán)隊(duì)建立的PROTAR流感疫苗庫拓展了疫苗種類，豐富了人類防控病毒性流行性傳染病的“武器庫”。此外，開發(fā)的PROTAR疫苗2.0通過提升技術(shù)的靈活性和通用性，有望推動(dòng)流感疫苗安全性及有效性的升級(jí)，為防控流感和疫苗研發(fā)具有重要的科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值。該兩項(xiàng)研究成果為流感疫苗研發(fā)提供了新思路。
中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏評(píng)價(jià)道，合成生物學(xué)作為一門新興的交叉學(xué)科，借鑒工程學(xué)原理，設(shè)計(jì)改造天然生物系統(tǒng)，或合成新的生物體系，揭示生命運(yùn)行規(guī)律（造物致知），變革生物體系工程化應(yīng)用（造物致用），在食品、醫(yī)藥、能源、環(huán)境、材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。該工作基于合成生物學(xué)研發(fā)新型疫苗技術(shù)，豐富了人們對(duì)抗傳染性疾病的武器庫，是合成生物學(xué)推動(dòng)生物醫(yī)藥發(fā)展的成功范例。
相關(guān)論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01908-2https://www.nature.com/articles/s41589-024-01813-z
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