[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-1-17] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

學(xué)者提出新型蛋白質(zhì)適應(yīng)度預(yù)測模型
作者：朱漢斌，冀早早     來源：中國科學(xué)報(bào)
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華南理工大學(xué)教授韓雙艷團(tuán)隊(duì)提出了一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型蛋白質(zhì)適應(yīng)度預(yù)測模型——scut-ProFP，并利用該模型成功設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)了果膠裂解酶的17位點(diǎn)重組迭代，最優(yōu)突變體較野生型在高溫下熱穩(wěn)定性提升67倍。近日，相關(guān)成果分別發(fā)表于《蛋白質(zhì)科學(xué)》和《國際生物大分子雜志》。
蛋白質(zhì)氨基酸序列與其功能之間的映射關(guān)系可用蛋白質(zhì)適應(yīng)度地形表示，尋找解析適應(yīng)度地形上最高點(diǎn)所對應(yīng)的氨基酸序列則可能獲得進(jìn)化最優(yōu)的蛋白，這也是蛋白質(zhì)改造的目標(biāo)。然而，多位點(diǎn)變異組合后導(dǎo)致可能的序列數(shù)量非常龐大，傳統(tǒng)的方法（如定向進(jìn)化）難以全面探索，容易陷入局部最優(yōu)。近年來，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的機(jī)器學(xué)習(xí)為探索適應(yīng)度地形提供了新的可能。但如何從有限的蛋白質(zhì)序列中提取關(guān)鍵特征，以優(yōu)化模型性能，仍是一個(gè)亟待解決的問題。
在該研究中，研究人員在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助下，提出了一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的命名為scut-ProFP的蛋白質(zhì)適應(yīng)度預(yù)測模型。該模型通過特征組合全面整合序列信息，并結(jié)合高效特征選擇算法優(yōu)化模型性能，實(shí)現(xiàn)“序列-功能”精準(zhǔn)映射。與現(xiàn)有方法（如PyPEF、PySAR，以及深度學(xué)習(xí)模型ECNet、EVmutation和UniRep）相比，scut-ProFP在多項(xiàng)指標(biāo)上均表現(xiàn)卓越，并能夠有效捕捉突變位點(diǎn)間復(fù)雜的上位性效應(yīng)，避免遺漏關(guān)鍵突變組合，同時(shí)可以從低階突變體泛化到高階突變體。
研究人員將scut-ProFP應(yīng)用于真實(shí)的蛋白質(zhì)工程任務(wù)，聚焦酶進(jìn)化中多位點(diǎn)高效重組關(guān)鍵難題，以果膠裂解酶PMGL-Ba為研究對象，利用scut-ProFP指導(dǎo)了該酶的17位點(diǎn)組合突變。在僅擁有152個(gè)樣本（約占整個(gè)序列空間的0.08%）的情況下，通過兩輪迭代，探索了組合序列空間中約20萬種可能的突變體，最終獲得60個(gè)具有卓越熱穩(wěn)定性的組合突變體，設(shè)計(jì)成功率達(dá)100%。其中，最佳突變體P36在75℃和80℃下的半衰期分別提高了67倍和39倍，同時(shí)突變體活性提高了2.1倍。
論文通訊作者韓雙艷表示，scut-ProFP在小樣本條件下能夠高效識(shí)別高適應(yīng)度突變體，顯著減少濕實(shí)驗(yàn)工作量，尤其在多位點(diǎn)組合突變優(yōu)化方面，scut-ProFP不僅克服了傳統(tǒng)方法在高維突變空間中的“組合爆炸”問題，還能有效捕捉突變間復(fù)雜的上位性效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)更優(yōu)異的突變體設(shè)計(jì)，為機(jī)器學(xué)習(xí)指導(dǎo)蛋白質(zhì)進(jìn)化與改造提供了一種新途徑。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/pro.5211
https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.134530
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