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研究發(fā)現(xiàn)肝星狀細胞在肝臟再生和纖維化中的重要功能
作者：朱漢斌，胡冰鑫     來源：中國科學報
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中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員王杰/李尹雄團隊和海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院副教授袁聲賢團隊合作，研究發(fā)現(xiàn)肝星狀細胞特異表達的轉(zhuǎn)錄因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有同時促進肝臟再生和抑制肝纖維化的功能。近日，相關成果發(fā)表于《肝病學》（Hepatology）。
肝臟是人體再生能力最強的實體器官。然而，持續(xù)的慢性肝損傷會顯著抑制肝臟再生能力，進而導致肝纖維化的發(fā)生。肝星狀細胞作為肝臟中的主要間充質(zhì)細胞，在肝再生與纖維化過程中均發(fā)揮重要作用。但是，目前尚不清楚在肝星狀細胞中是否存在特定的靶基因，能同時實現(xiàn)促進肝再生和抑制肝纖維化的雙重功能。
該研究中，研究人員在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，首先通過比較急性和慢性肝損傷后修復階段的肝臟病理表型和肝星狀細胞的表達譜差異，發(fā)現(xiàn)肝星狀細胞可能是調(diào)控肝損傷后再生和纖維化的關鍵細胞類型。隨后通過差異轉(zhuǎn)錄因子篩選和公共單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，初步確定肝星狀細胞中轉(zhuǎn)錄因子Lhx2具有調(diào)控肝臟再生和纖維化的雙重功能。此外，他們通過RNA-seq和CUT &Tag進一步揭示Lhx2的下游分子靶標。結(jié)果顯示Lhx2上調(diào)多種促再生因子表達，且抑制相關纖維化基因表達。
為了在動物層面驗證Lhx2的功能，研究人員分別構(gòu)建了CCl4誘導的小鼠急性和慢性肝損傷模型。通過注射修飾型si-RNAs，驗證了敲降Lhx2會抑制急性肝損傷后肝細胞增殖和肝功能恢復。他們還通過Lrat-cre（肝星狀細胞特異性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒實現(xiàn)了肝星狀細胞中特異性過表達Lhx2，再次驗證了肝星狀細胞中特異過表達Lhx2能促進急性肝損傷后肝臟的再生修復，以及抑制慢性肝損傷后纖維化的發(fā)生。
在分子機制方面，研究人員揭示Lhx2主要通過靶向上調(diào)肝星狀細胞中HGF的表達促進肝細胞增殖，進而促進肝臟再生。Lhx2通過上調(diào)SMAD6阻斷肝星狀細胞中的TGF-β信號通路，抑制肝星狀細胞的纖維化激活。
論文共同通訊作者王杰表示，該研究在分子、細胞和動物層面，較系統(tǒng)地揭示了肝星狀細胞在肝臟再生和纖維化中的重要功能，并闡明了其特異性轉(zhuǎn)錄因子Lhx2調(diào)控肝臟再生和纖維化的分子機制，為肝臟疾病的治療提供了新靶點和新思路。
相關論文信息：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001201
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