[所屬分類:新聞動態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2019-9-18] [發(fā)布人:] [閱讀次數(shù):] [返回]

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美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)研究生Kimberly Tsui表示，這些類似導(dǎo)彈的藥物稱為抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADC），已開展了數(shù)十年的研究，但是僅在近年來，它們才進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

這些進(jìn)展至少部分上是由于對ADC的工作原理有了更好的理解：在每個(gè)細(xì)胞的表面上都有突出來的蛋白---這些蛋白中的一些僅在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，這就使得它們成為定制藥物遞送的完美靶標(biāo)。ADC含有可以識別并攻擊這些癌癥特異性蛋白的穿梭分子，從而運(yùn)送能夠讓細(xì)胞失去功能的藥物。

Tsui說，“ADC在臨床上顯示出很多潛力，但是我們對它們實(shí)際上如何發(fā)揮作用并不了解太多。我們并不太了解ADC如何被攝入到細(xì)胞中，或者藥物是如何被運(yùn)送到不同的區(qū)室中以便最終殺死細(xì)胞。”

如今，在一項(xiàng)新的研究中，Tsui、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)助理教授Michael Bassik博士和一組研究人員正在利用基因編輯技術(shù)來更好地了解ADC如何對癌細(xì)胞給予致命打擊。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Chemical Biology期刊上，論文標(biāo)題為“CRISPR-Cas9 screens identify regulators of antibody–drug conjugate toxicity”。Tsui是論文第一作者。這項(xiàng)研究是與斯坦福大學(xué)ChEM-H主任Carolyn Bertozzi博士合作完成的。

Bassik和Tsui使用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9來確定哪些基因可以幫助ADC進(jìn)入癌細(xì)胞。

Tsui說，“通過我們的CRISPR篩查系統(tǒng)，我們可以一次關(guān)閉一個(gè)基因，從而找出哪些基因?qū)�ADC的毒性作用很重要�！蓖ㄟ^使用這種方法，他們試圖了解哪些基因有助于加強(qiáng)ADC的毒性作用，或者抑制ADC的毒性作用。

這個(gè)想法是為了更好地理解ADC如何與腫瘤細(xì)胞相互作用并利用這些信息讓ADC具有更強(qiáng)的毒性作用。

Tsui說，“總的來說，這項(xiàng)研究從基礎(chǔ)生物學(xué)開始，了解可能影響ADC毒性作用的基因�！北热纾�如果特定基因被“敲除”或無法發(fā)揮功能，而且ADC停止對癌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，那么這就表明這個(gè)基因是ADC在癌細(xì)胞中發(fā)揮作用所必需的。她說，“這甚至可能對潛在的ADC抗性機(jī)制產(chǎn)生重要影響�！�

為了殺死細(xì)胞，ADC必須接受多次考核，其中的大多數(shù)考核都是由特定的基因控制著的。但并不是所有的ADC都是通過相同機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞并造成損傷，這使得了解ADC在腫瘤細(xì)胞破壞方面的變化變得更加重要。

人們通常認(rèn)為所有ADC在造成破壞之前都必須被切割或“消化”。一般的理解是任何一種ADC與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合，并通過內(nèi)體（endosome）進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。內(nèi)體隨后將藥物引導(dǎo)到細(xì)胞的一個(gè)稱為溶酶體的新區(qū)室。在那里，ADC被分解，藥物就與作為穿梭分子的抗體分離開來。藥物隨后被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中的另一個(gè)新位置，并最終造成損傷。

然而，究竟是什么基因支撐這一系列步驟并不完全清楚。這就是Bassik和Tsui希望他們的篩選方法發(fā)揮作用的地方。事實(shí)上，他們的實(shí)驗(yàn)揭示了一些以前未知的對藥物運(yùn)送至關(guān)重要的基因。特別地，他們發(fā)現(xiàn)參與內(nèi)體介導(dǎo)運(yùn)送第一階段的新基因?qū)�兩種ADC的成功至關(guān)重要。

Bassik和Tsui也發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明并非所有的ADC都通過溶酶體消化。Bassik說，“不過，這種篩選方法揭示出的基因提示著ADC消化過程發(fā)生的時(shí)間要早得多，很可能在ADC進(jìn)入溶酶體之前就已發(fā)生。鑒于ADC能夠以不同的方式進(jìn)行代謝，我們認(rèn)為這些針對它們的作用機(jī)制的新見解對未來的ADC設(shè)計(jì)和開發(fā)至關(guān)重要�！�