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科學家提出自噬驅動的細胞膜蛋白靶向降解技術
作者：刁雯蕙      來源：中國科學報 
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
靶向蛋白降解作為一種新的藥物研發(fā)策略，巧妙地利用了細胞自身的降解機制，實現對特定蛋白質的選擇性清除。這一技術在解決傳統(tǒng)藥物難以觸及的“不可成藥靶點”問題上，展現了巨大潛力和前景。
位于細胞表面的細胞膜蛋白，廣泛參與細胞識別、物質運輸、信號轉導等生命活動，是重要的藥物研發(fā)靶點。近年來，針對細胞膜蛋白，涌現出了一系列靶向降解技術，但這些技術的降解效率和適用范圍受限于第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達，且強行“綁架”這些功能受體有可能導致潛在副作用。因此，開發(fā)一種不依賴第三方受體的細胞膜蛋白靶向降解技術至關重要。
1月9日，由中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術研究中心研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤和副研究員邵喜明組成的學科交叉團隊，在《自然—化學生物學》上發(fā)表最新成果。他們成功開發(fā)出一種全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。
該技術通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，實現了在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。這一成果為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發(fā)提供了一種新的廣譜適用策略。
自然界中，病原體感染和細胞膜損傷后，細胞會自主啟動自噬進行清除�；�于這一現象，研究團隊在篩選自噬誘導分子過程中發(fā)現，有一種廣泛應用于基因及藥物遞送的材料——聚乙烯亞胺（Polyethyleneimine，PEI），能夠高效誘導類似的細胞自噬�；�于此發(fā)現，團隊利用點擊化學方法將PEI與能夠特異性識別目標膜蛋白的抗體共價連接，成功構建出一種既能精準定位又能有效激活自噬機制的AUTAB分子，從而實現了對細胞膜蛋白的靶向降解。
該研究發(fā)現，AUTAB分子僅需極低濃度（納摩爾）即可實現對靶蛋白的降解。而且，AUTAB分子不僅在多種細胞類型中都可降解靶蛋白，而且針對包括膜錨定蛋白CD73在內的各種膜蛋白均能實現高效靶向降解，具有廣譜適用性。從化學機制角度，該研究揭示了AUTAB分子中PEI攜帶的正電荷是誘導細胞膜蛋白降解的關鍵機制。為提升AUTAB技術的使用可及性和便利性，研究團隊進一步開發(fā)了一種模塊化的Nano-AUTAB系統(tǒng)。
該研究創(chuàng)新性地基于細胞自噬原理開發(fā)了一種細胞膜蛋白降解平臺，不僅降解效率高，而且具有廣譜適用性和簡單便捷性，未來無論在科學研究領域還是藥物研發(fā)方向，都具有重要應用潛力。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01803-1
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