[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-11-8] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

基因工程重組細(xì)胞外囊泡增強(qiáng)前列腺癌免疫治療效果
作者：嚴(yán)濤      來源：中國科學(xué)報(bào)
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近日，西北大學(xué)聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)制備了一種基因工程重組細(xì)胞外囊泡PSMAscFv-EVN-GSDMD，其表面表達(dá)對(duì)前列腺特異性膜抗原（PSMA）具有高親和力的單鏈可變抗體片段（scFv），并負(fù)載有g(shù)asderminD（GSDMD）的N-末端結(jié)構(gòu)域。相關(guān)研究成果發(fā)表在Biomaterials上。
前列腺癌（PCa）與免疫原性差和淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)，目前仍缺乏有效的免疫療法。焦亡是一種新型癌癥免疫治療方式，可促進(jìn)全身免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)實(shí)體瘤中的免疫原性細(xì)胞死亡。近期研究表明，通過多種途徑直接遞送N-GSDMD來誘導(dǎo)焦亡，可以有效治療不同的疾病。因此，通過直接將N-GSDMD遞送至腫瘤細(xì)胞來逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境具有廣闊的應(yīng)用前景，但如何將N-GSDMD遞送到腫瘤細(xì)胞是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。
人胚胎腎（HEK）293T細(xì)胞系表現(xiàn)出良好的生物學(xué)特性，如高轉(zhuǎn)染效率和易于培養(yǎng)，常用于細(xì)胞生物學(xué)和生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)。來源于HEK293T細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（EV）具有高穩(wěn)定性、可及性和豐度，在疾病治療中應(yīng)用潛力巨大�！癊Vs”是由脂雙層界定的細(xì)胞自然釋放的非復(fù)制顆粒，根據(jù)大小和形態(tài)，可分為不同類別的分泌性囊泡。生物體液中直徑為50至150nm的小型EV最豐富，參與細(xì)胞間通訊、免疫、發(fā)育、神經(jīng)生物學(xué)和微生物學(xué)等各種生理過程。盡管還處于起步階段，但由于其低毒性、免疫原性以及高工程化，小型EVs有望成為藥物遞送的載體。EVs已用于各種疾病模型的靶向治療，如抗表皮生長因子受體單鏈可變片段（scFv）功能化的外泌體可以遞送溶血磷脂酰膽堿�；�轉(zhuǎn)移酶特異性siRNAs，抑制肺癌腦轉(zhuǎn)移。此外， GelMA/納米粘土水凝膠負(fù)載的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生小EVs可以促進(jìn)軟骨再生。因此，作者假設(shè)具有特異性遞送能力的含N-GSDMD細(xì)胞外囊泡將是一種有效的抗PCa治療策略。
以EV為基礎(chǔ)的基因治療有望用于前列腺癌的治療。該研究設(shè)計(jì)了一種表達(dá)溶酶體相關(guān)膜糖蛋白2b基因（Lamp2b）的慢病毒載體，含有前列腺特異性膜抗原（PSMA）特異性scFv，并將其轉(zhuǎn)染到HEK-293T細(xì)胞中以得到一種新型細(xì)胞外囊泡PSMAscFv-EV。隨后，PSMAscFv-EV負(fù)載N-GSDMD，得到基于HEK-293TEV的多功能靶向遞送平臺(tái)PSMAscFv-EVN-GSDMD。研究認(rèn)為該平臺(tái)可以靶向PSMA受體，并在沒有蛋白酶切割的情況下直接觸發(fā)PSMA陽性PCa細(xì)胞焦亡。體外和體內(nèi)結(jié)果表明，PSMAscFv-EVN-GSDMD可以特異性靶向PSMA陽性PCa細(xì)胞，抑制腫瘤生長并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究制備了PSMAscFv-EVN-GSDMD，驗(yàn)證了靜脈注射PSMAscFv-EVN-GSDMD靶向和治療表達(dá)PSMA的前列腺癌的可行性，為前列腺癌免疫療法提供了新參考。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122894
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