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聚糖分子調(diào)控帕金森病致病蛋白聚集
作者：王兆昱      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員劉聰、俞飚合作，發(fā)現(xiàn)了肝素多糖對(duì)病理性淀粉樣蛋白聚集的時(shí)序重塑能力，并闡釋了其在疾病中的作用。這項(xiàng)工作開(kāi)辟了運(yùn)用寡糖活性分子調(diào)控病理蛋白聚集及病理毒性的新方向，為靶向蛋白病理聚集的神經(jīng)退行性疾病藥物設(shè)計(jì)提供了新分子和新思路。日前，相關(guān)成果發(fā)表于《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》。
在阿爾茲海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，致病淀粉樣蛋白通過(guò)液-固相變聚集形成病理淀粉樣纖維聚集體，是疾病的核心病理標(biāo)志和重要診療靶點(diǎn)。此前研究揭示了細(xì)胞內(nèi)多種生物活性分子對(duì)病理蛋白聚集具有動(dòng)態(tài)調(diào)控作用，但對(duì)糖類(lèi)分子是否以及如何調(diào)控蛋白病理性聚集的研究相對(duì)匱乏。
成熟的病理蛋白纖維聚集體由于存在大量分子間氫鍵和疏水相互作用被普遍認(rèn)為具有超穩(wěn)定的剛性結(jié)構(gòu)。
然而，在本工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)將成熟的α-syn纖維聚集體與肝素多糖孵育后，纖維的結(jié)構(gòu)會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生演變。種種現(xiàn)象表明，肝素多糖具有重塑淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)的能力。
研究人員還發(fā)現(xiàn)肝素多糖能與成熟的Tau纖維結(jié)合，并引發(fā)纖維螺旋的壓縮。Tau纖維是阿爾茲海默病的關(guān)鍵病理聚集體。因此，肝素多糖具有重塑多種不同病理聚集體的能力，并可能通過(guò)識(shí)別及重塑蛋白病理聚集體來(lái)調(diào)控其與細(xì)胞膜的結(jié)合、內(nèi)吞，以及胞內(nèi)病理性擴(kuò)增。
研究人員進(jìn)一步尋找能夠阻斷肝素多糖與α-syn纖維結(jié)合的糖類(lèi)分子。他們建立了肝素類(lèi)寡糖庫(kù)，并通過(guò)高通量競(jìng)爭(zhēng)篩選實(shí)驗(yàn)，篩選出兩種能夠競(jìng)爭(zhēng)肝素多糖的寡糖活性分子，這兩種分子可有效抑制病理纖維聚集體的形成，并阻斷其與神經(jīng)元細(xì)胞膜的結(jié)合及在神經(jīng)元細(xì)胞間的病理性傳播，具備先導(dǎo)藥物分子研發(fā)的潛力。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41594-024-01407-2
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