[所屬分類(lèi):行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-9-30] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

研究發(fā)現(xiàn)一種新型雙效抑制劑可抗實(shí)體瘤活性
作者：朱漢斌    來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員孔祥謙團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)藥學(xué)院副教授侯旭奔團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)發(fā)出抗實(shí)體腫瘤的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的雙效抑制劑。相關(guān)成果近日發(fā)表于《美國(guó)藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）。
表觀遺傳修飾異常是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。其中，啟動(dòng)子區(qū)DNA過(guò)度甲基化和組蛋白乙�；�缺失在癌癥中廣泛存在，是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)錄失調(diào)和異常譜系分化的重要因素。目前，已有多種DNMTs和HDACs抑制劑獲批用于血液系統(tǒng)腫瘤治療。然而，這些藥物的代謝穩(wěn)定性差，治療窗口窄，實(shí)體瘤治療效果不足，臨床治療亟需發(fā)現(xiàn)新型表觀遺傳藥物或探索聯(lián)用方案。
該研究中，研究人員在國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院和珠江人才計(jì)劃等項(xiàng)目的支持下，通過(guò)融合DNMT1和HDAC抑制劑的關(guān)鍵藥效基團(tuán)，獲得了一系列DNMT1/HDAC雙效抑制劑。其中，化合物(R)-23a在體外和細(xì)胞中對(duì)DNMT1和Class-I HDAC表現(xiàn)出有效的“在靶”抑制活性，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性DNA高甲基化和組蛋白低乙酰化。與DNMT1或HDAC單靶點(diǎn)抑制劑相比，化合物(R)-23a引起更為顯著的轉(zhuǎn)錄組變化，包括激活多個(gè)表觀遺傳沉默的抑癌基因和下調(diào)關(guān)鍵致癌基因。
在抗腫瘤活性和安全性方面，DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a可通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或重編程腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤的消退，其抗腫瘤活性和安全性?xún)?yōu)于單一靶點(diǎn)藥物聯(lián)用。
該研究提供一種新型DNMT1/HDAC雙效抑制劑，能夠有效逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾異常，進(jìn)而發(fā)揮抗實(shí)體瘤活性，為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和基于異常譜系重塑的腫瘤治療新策略提供藥物先導(dǎo)化合物。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01310
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