[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2023-10-16] [發(fā)布人:邵玉倩] [閱讀次數(shù):] [返回]

基因治療8天后死亡，NEJM依據(jù)尸檢公布死因
作者：曹年潤 來源：澎湃新聞
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
·“通過對目前知之甚少的領(lǐng)域提供知識，我們希望有朝一日能夠幫助其他患者接受安全、有效的治療。無論結(jié)果如何，臨床試驗的透明度都為跨團(tuán)隊的學(xué)習(xí)和關(guān)鍵知識的共享鋪平道路，從而推動醫(yī)療創(chuàng)新�！�
2022年10月，一位名叫特里·霍根（Terry Horgan）的27歲杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）患者在接受腺相關(guān)病毒9型（AAV9）載體遞送的CRISPR基因編輯治療后不幸去世，確切死因在當(dāng)時并未披露，但引發(fā)了人們對CRISPR基因編輯療法前景的擔(dān)憂和質(zhì)疑。
當(dāng)?shù)貢r間2023年9月28日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇題為《杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者高劑量rAAV9基因治療后的死亡》的文章，這是一個關(guān)于特里尸檢報告的研究，詳細(xì)介紹了特里死亡的原因，提示他可能死于由嚴(yán)重先天免疫反應(yīng)引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
據(jù)悉，基因編輯是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)。CRISPR/Cas9是繼鋅指核酸內(nèi)切酶（ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）之后的第三代基因編輯技術(shù)�；�因編輯是基因治療的手段之��。
量身定制的藥
DMD是一種X染色體連鎖隱性遺傳病，具有明顯的男性發(fā)病偏好，患者通常在3-5歲開始發(fā)病，到20-30歲可能因呼吸和心臟衰竭而死亡。DMD是一種罕見病，發(fā)病率在男性嬰兒中約為十萬分之10。其發(fā)病原因為DMD基因缺陷導(dǎo)致肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細(xì)胞受損傷，出現(xiàn)進(jìn)行性壞死、萎縮等，臨床出現(xiàn)肌無力的癥狀與體征。
特里在5歲半時確診DMD，18歲時已喪失獨立行走能力。“DMD一直是我生活的一部分。”2020年12月14日，在非營利性組織“治愈罕見病”（Cure Rare Disease）官網(wǎng)的一篇文章中，特里這樣形容自己和DMD之間的關(guān)系。
特里在小鎮(zhèn)長大，能做的有趣的事不多，和哥哥一起玩星球大戰(zhàn)算一件。“我發(fā)現(xiàn)我真的喜歡讓日常生活更輕松的科技和計算機(jī)�！彼�說，8歲時，他就自己制造了第一臺計算機(jī)，幾年后又制造了另外幾臺。后來，特里進(jìn)入美國康奈爾大學(xué)（Cornell University）學(xué)習(xí)信息科學(xué)，并在畢業(yè)后留在康奈爾大學(xué)做行政助理，兼任“治愈罕見病”組織的IT人員。
從小，特里就輾轉(zhuǎn)于紐約、費城和華盛頓等地的各大醫(yī)院，但醫(yī)生們大多束手無策。隨著年齡的增長，他不再又機(jī)會參與臨床試驗，以至于“有點放棄了希望”�！啊�治愈罕見病’組織所做的工作讓我重新燃起了希望，很快，我會得到幫助�！碧乩镎f。
“治愈罕見病”組織的創(chuàng)始人正是特里的哥哥——理查德·霍根（Richard Horgan），2017年，還是哈佛商學(xué)院學(xué)生的他創(chuàng)立了這個組織，為他的弟弟開發(fā)針對性療法，并幫助和他弟弟一樣的罕見病患者。
“治愈罕見病”組織的團(tuán)隊包括美國耶魯大學(xué)（Yale University）、海德堡大學(xué)（Heidelberg University）、查爾斯河實驗室（Charles River Laboratories International）等機(jī)構(gòu)的研究人員和醫(yī)生。2019年，他們?yōu)樘乩锪可泶蛟炝艘环N名為CRD-TMH-001的療法，這是一種新版的CRISPR技術(shù)，可以重新啟用特里細(xì)胞里的備份基因：用rAAV9遞送來自金黃色葡萄球菌的切割活性喪失的Cas9和轉(zhuǎn)錄激活蛋白VP64，以上調(diào)非肌肉全長抗肌萎縮蛋白亞型（Dp427c）的表達(dá)。
2022年8月，“治愈罕見病”在其官網(wǎng)宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了這項只有一名參與者的人體臨床試驗。它被認(rèn)為標(biāo)志著多個醫(yī)學(xué)里程碑：有史以來第一個個性化CRISPR療法，基因編輯療法治療DMD的首次臨床試驗，以及新版CRISPR的首次臨床試驗。
理查德在新聞稿中說：“這只是‘治愈罕見病’組織努力開發(fā)更多治療罕見和超罕見疾病的療法的開始，我們期待利用這種方法繼續(xù)為現(xiàn)在需要有效治療的患者打破藥物開發(fā)過程中的障礙。”
因?qū)Ω邉┝縭AAV產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)而死亡
2022年10月，特里接受了靜脈注射的CRD-TMH-001，劑量為1×10E14 vg/kg。當(dāng)時，特里全身肌肉嚴(yán)重?zé)o力，存在限制性肺功能缺陷以及輕度左心室收縮功能不全，在入院前間歇性使用無創(chuàng)面罩通氣。如果不進(jìn)行治療，特里的DMD肌肉癥狀會惡化，而且缺乏替代治療方法，他的神經(jīng)科主診醫(yī)師以及呼吸科、心臟科和重癥監(jiān)護(hù)科會診醫(yī)師都認(rèn)為特里適合接受基因治療。特里也被充分告知該治療潛在風(fēng)險，并簽署了知情同意書。
只是試驗的進(jìn)展并不如預(yù)期那樣樂觀。注射治療后第2天，特里出現(xiàn)室性早搏，隨后血小板下降，心臟功能不全的標(biāo)志物——BNP（腦鈉肽）和proBNP（腦鈉肽前體）水平不斷升高。治療后第3-4天，特里出現(xiàn)無癥狀高碳酸血癥和呼吸性酸中毒，對癥治療后情況緩解。
接受基因治療后第5天，特里的心臟功能開始惡化，醫(yī)生推測他患了心肌炎。第6天，特里出現(xiàn)急性呼吸窘迫，胸片顯示其患有急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和左心室收縮功能不全（LVEF）。在此期間，醫(yī)生嘗試的緩解病情療法包括：增加糖皮質(zhì)激素劑量、依庫珠單抗、托珠單抗和阿那白滯素。在他心肺驟停時，醫(yī)生為他進(jìn)行體外膜氧合（ECMO呼吸機(jī)）。
第8天，特里死于多器官衰竭和嚴(yán)重缺氧缺血性神經(jīng)損傷。
尸檢結(jié)果顯示，特里有嚴(yán)重的彌漫性肺泡損傷，肝臟中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)很少，并且沒有證據(jù)表明器官中存在AAV9抗體或效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)。研究團(tuán)隊指出，這些發(fā)現(xiàn)表明，在晚期DMD患者中，高劑量rAAV會引起強(qiáng)烈先天性免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
研究團(tuán)隊認(rèn)為，特里發(fā)生了細(xì)胞因子介導(dǎo)的毛細(xì)血管滲漏綜合征，第5天表現(xiàn)為心包積液，第6天表現(xiàn)為ARDS，并導(dǎo)致原有的右心室心衰惡化。與其他一些參與rAAV試驗的DMD患者不同，特里未發(fā)生血栓性微血管病變，也沒有對AAV衣殼或轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物產(chǎn)生適應(yīng)性體液或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。雖然血小板減少可能表明特里體內(nèi)發(fā)生補體激活，但肺部和心臟內(nèi)并無補體沉積，這提示補體介導(dǎo)的血栓性微血管病變并非死因。
與AAV基因療法相關(guān)的ARDS并不常見，其他接受相同劑量rAAV9載體治療的患者也未出現(xiàn)這一毒性反應(yīng)，這表明宿主因素和載體固有特征導(dǎo)致肺部載體基因組水平意外升高，導(dǎo)致特里的死亡。研究團(tuán)隊指出，特里的病毒載體基因組負(fù)荷較高，可能是因為他的瘦肌肉量較低，與使用相同標(biāo)示劑量研究中的患者相比，特里每個肌細(xì)胞核接受的載體劑量相對較高。
研究團(tuán)隊總結(jié)認(rèn)為，27歲的特里已經(jīng)是DMD晚期晚期，這可能限制了他的生理儲備，降低了他在與基因療法急性毒性反應(yīng)相關(guān)的心肺應(yīng)激下生存下來的能力。2023年4月26日，理查德在一篇博客文章中說：“特里正處于疾病的末期，他的時間不多了，他深知自己死亡的現(xiàn)實可能性。這次試驗是他結(jié)束自己一生抗?fàn)幍募膊〉奈ㄒ粰C(jī)會，雖然結(jié)果對于所有人來說都是毀滅性的，但是推動罕見病科學(xué)發(fā)展的動力在延續(xù)。”
據(jù)悉，2020年以來，F(xiàn)DA已公布6例基因治療死亡病例，但相關(guān)公司均未提供詳細(xì)報道。特里是迄今為止死因披露最詳細(xì)的一例。據(jù)“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”公眾號，患者家屬發(fā)表聲明指出：“通過對目前知之甚少的領(lǐng)域提供知識，我們希望有朝一日能夠幫助其他患者接受安全、有效的治療。無論結(jié)果如何，臨床試驗的透明度都為跨團(tuán)隊的學(xué)習(xí)和關(guān)鍵知識的共享鋪平道路，從而推動醫(yī)療創(chuàng)新。”
參考資料：
1. https://www.cureraredisease.org/blog-posts/terry-horgans-career-with-duchenne
2. https://www.cureraredisease.org/blog-posts/preliminary-findings-from-the-crd-tmh-001-clinical-trial
3. https://mp.weixin.qq.com/s/p2DLMqh8Z3T-5Wt9b0mfqQ
（原標(biāo)題：基因治療8天后死亡，NEJM依據(jù)尸檢報告公布最詳細(xì)死因）
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）