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研究發(fā)現(xiàn)肝癌代謝異常機(jī)制并提供診治新策略
作者：張思瑋 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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近日，美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》刊登了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授張宏冰團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心研究員鄭亮團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)關(guān)于腫瘤細(xì)胞代謝異常與肝癌發(fā)生的研究成果。該成果揭示了致癌的連環(huán)蛋白β1(β-catenin)激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶2(AKT2)- 氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨�；���、二氫乳糖酶(CAD)介導(dǎo)的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱點(diǎn)，為為肝癌的精準(zhǔn)治療帶來(lái)新希望。
乙肝病毒(HBV)是肝癌重要誘發(fā)因素，中國(guó)曾有高達(dá)10%乙肝病毒攜帶者，肝癌已經(jīng)成為我國(guó)第四常見(jiàn)惡性腫瘤，占世界一半以上的病例。肝癌具有發(fā)生隱匿、惡性程度高、發(fā)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)。由于對(duì)肝癌的病理機(jī)制不甚明確，缺乏有效的靶向治療，肝癌是僅次于胰腺癌的致死率第二高的惡性腫瘤，在我國(guó)是僅次于肺癌的第二大腫瘤致死病因，嚴(yán)重危及人民生命，亟需發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新藥物，從而進(jìn)行個(gè)體化治療。
肝臟是機(jī)體主要的代謝器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突變會(huì)改變代謝，以滿足不受抑制的細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)的需求。β-catenin編碼基因(CTNNB1)是兒童最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤—肝母細(xì)胞瘤和成人肝臟惡性腫瘤—肝細(xì)胞肝癌中突變頻率最高的原癌基因，腫瘤蛋白53編碼基因(TP53)則是肝癌中最常見(jiàn)突變的抑癌基因。
為此，研究團(tuán)隊(duì)探索了β-catenin功能獲得性突變?cè)诟伟┌l(fā)生中的作用和病理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)突變活化的β-catenin不僅引發(fā)肝臟腫瘤發(fā)生，而且加劇了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介導(dǎo)的肝癌發(fā)展。并且揭示了促進(jìn)嘧啶從頭合成是β-catenin突變細(xì)胞系和肝臟的主要代謝異常。致癌β-catenin刺激AKT2轉(zhuǎn)錄，然后AKT2激活嘧啶從頭合成限速酶CAD，促進(jìn)核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成軸特異抑制β-catenin突變細(xì)胞增殖和腫瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治療β-catenin突變型肝癌和其他腫瘤。
張宏冰表示，未來(lái)有望通過(guò)基因測(cè)序，篩選出β-catenin基因突變的患者，對(duì)其開(kāi)展安全、有效的靶向治療。這不僅可能使肝癌患者受益，還可能讓含有同樣基因突變的其他器官腫瘤患者達(dá)到異病同治的效果。
據(jù)悉，此項(xiàng)研究工作得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。張宏冰和鄭亮為論文共同通訊作者，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院助理研究員劉芳銘博士、蓋曉晨博士為論文的共同第一作者。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2202157119
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