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術(shù)后管理“利器”為提升患者整體生存率奠定基礎
作者：張雙虎 黃辛 來源：中國科學報  
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國家癌癥中心2022年發(fā)布的中國腫瘤流行病學數(shù)據(jù)顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位于第二和第四，其中新發(fā)病例40.8萬，死亡病例19.6萬。然而，我國結(jié)直腸癌患者總體5年生存率約56%，仍低于歐美發(fā)達國家。
為此，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院教授蔡國響團隊歷時四年研究，發(fā)布一項關于ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）甲基化監(jiān)測腸癌術(shù)后分子殘留病灶的研究成果，為早中期結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)風險預測、分層管理提供了“利器”，進而為提升結(jié)直腸癌患者整體生存率埋下新基石。4月20日，相關成果在《美國醫(yī)學會雜志-腫瘤學》在線發(fā)表。
外科手術(shù)是提升結(jié)直腸癌患者生存率的重要手段。在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，III期或高危II期結(jié)直腸癌患者通過術(shù)后輔助化療鞏固療效，目前患者總體5年生存率達71.26%，已達到國際發(fā)達國家水平。
“證據(jù)表明，III期腸癌患者能從輔助化療中獲益，但II期患者輔助化療的優(yōu)勢仍存在爭議�！辈虈�響補充說，“因此，篩選出結(jié)直腸癌復發(fā)高風險患者、在合適的時間點對高風險患者進行分層管理至關重要，對于制定適當治療和監(jiān)測決策具有決定性意義�！�
研究表明，ctDNA在結(jié)直腸癌發(fā)生及疾病進展、復發(fā)中均扮演著重要角色然而，但目前大多數(shù)研究都集中在對ctDNA進行基因突變分析層面上，表觀遺傳層面（如甲基化等）研究證據(jù)尚且不足。
此前，蔡國響團隊聯(lián)合國內(nèi)多家研究中心，發(fā)表于《胃腸病學》的成果，證實了血液多基因甲基化檢測，可實現(xiàn)結(jié)直腸癌早篩和復發(fā)預測。
在此基礎上，該團隊首次發(fā)起并證實通過ctDNA甲基化分析，可實現(xiàn)I至III期腸癌患者根治術(shù)后風險分層、化療監(jiān)測和早期復發(fā)監(jiān)測，從而改變腸癌患者術(shù)后管理的大樣本量前瞻性多中心的臨床試驗，系統(tǒng)展示多基因甲基化檢測方法從標志物篩選、優(yōu)化到驗證的完整過程，發(fā)現(xiàn)的六種標志物組合檢測結(jié)直腸癌的靈敏度為86%，特異性為92%。同時，該研究初步顯示了血漿ctDNA多基因甲基化預測結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的應用前景。
攻關：驗證ctDNA甲基化應用價值
為加速將ctDNA甲基化整合到I至III期腸癌患者根治術(shù)后標準化管理中。蔡國響團隊聯(lián)合仁濟醫(yī)院、上海鹍遠生物研究團隊開展大樣本量前瞻性多中心的臨床試驗，評估ctDNA甲基化在I至III期腸癌患者根治術(shù)后風險分層、分子殘留病灶評估和復發(fā)監(jiān)測中的價值。
在歷時四年的研究中，團隊納入299名符合條件的患者，使用多基因ctDNA甲基化測定法，確定了血液樣本中ctDNA甲基化狀態(tài)；評估了患者術(shù)后1月采集的血液樣本中ctDNA甲基化狀態(tài)。在有可用血漿樣本的255名患者中，59名（占23.1%）ctDNA陽性。
“分析表明，術(shù)后1月ctDNA甲基化陽性患者的復發(fā)風險顯著高于ctDNA陰性患者。ctDNA預測腫瘤復發(fā)的靈敏度達到78%，顯著優(yōu)于癌胚抗原預測效果�！痹撜撐牡谝蛔髡摺�復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)生莫少波說，“特別是對術(shù)前癌胚抗原陰性的患者（占比66%），以往缺乏有效的監(jiān)測指標，術(shù)后ctDNA對癌胚抗原陰性人群的預測和監(jiān)測價值更高，陽性患者復發(fā)風險是陰性患者的35.2倍�！�
為確定單個甲基化標志物與復發(fā)的相關性，研究者分別調(diào)查了6個標志物檢測復發(fā)靈敏度及貢獻率，進而證實這些標記物結(jié)合在一起能捕獲更全面的腫瘤復發(fā)譜。
在高危II期及III期患者術(shù)后輔助化療進行亞組分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)無論臨床復發(fā)風險與輔助治療周期如何，術(shù)后1月ctDNA陰性的III期患者預后均顯著優(yōu)于ctDNA陽性患者。在術(shù)后1月ctDNA陽性的III期患者中，高風險人群接受6個月輔助治療的患者復發(fā)風險更低；而低風險人群輔助治療周期與患者復發(fā)風險間無顯著相關。在高危II期患者中亦可以觀測到類似結(jié)論。此外，未接受輔助治療的I期和低風險II期患者中，66.7% ctDNA陽性患者兩年內(nèi)復發(fā)，而所有ctDNA陰性患者均未在兩年內(nèi)復發(fā)。
研究者分析了患者輔助化療后抽取的第一份血液樣本ctDNA甲基化狀態(tài)。預后分析表明，ctDNA甲基化陽性患者的無復發(fā)生存時間顯著短于陰性患者。同時，無論患者在術(shù)后1月ctDNA甲基化狀態(tài)如何，輔助化療后ctDNA陽性患者復發(fā)風險均顯著提高。
為了研究連續(xù)ctDNA檢測在腫瘤復發(fā)監(jiān)測中的作用，研究者在217名患者中獲取了其臨床綜合治療（手術(shù)+輔助化療或單純手術(shù)）結(jié)束后第一個時間點血漿樣本，結(jié)果表明，臨床綜合治療后ctDNA陽性患者的無復發(fā)生存時間顯著低于ctDNA陰性患者。ctDNA陽性復發(fā)患者的ctDNA陽性檢測時間早于經(jīng)影像檢查證實的復發(fā)時間，ctDNA檢測最多可提前20個月提示腫瘤的復發(fā)。值得注意的是，140名患者縱向分析中表現(xiàn)出持續(xù)的ctDNA狀態(tài)。7名ctDNA持續(xù)陽性患者中有6名（85.7%）在12個月內(nèi)復發(fā)，而133名ctDNA持續(xù)陰性患者中僅有4名（3.0%）復發(fā)。
應用：術(shù)后管理展現(xiàn)潛力
“該研究驗證了ctDNA甲基化狀態(tài)在腸癌患者術(shù)后管理中的巨大潛力，預測腫瘤復發(fā)靈敏度顯著優(yōu)于目前臨床常規(guī)檢測的癌胚抗原，比影像學檢查最多可提前20個月提示腫瘤復發(fā)，為結(jié)腸癌術(shù)后監(jiān)測中提供了重要依據(jù)�！辈虈�響表��，“相比于流程復雜、周期長、成本高的基因突變檢測技術(shù)，ctDNA多基因熒光PCR方法提供了一種普適性更強、性價比更高的工具，實現(xiàn)對患者進行復發(fā)風險分層、輔助化療決策和復發(fā)動態(tài)監(jiān)測�！�
研究中，團隊還提出未來ctDNA甲基化的潛在臨床應用：對術(shù)后1月ctDNA陽性患者，無論腫瘤分期如何，均建議輔助化療；對術(shù)后1月ctDNA陰性患者，建議降低輔助化療強度和持續(xù)時間，甚至不做輔助化療；如果在標準輔助化療后ctDNA持續(xù)陽性，則可提高強度或延長療程；如果患者在隨訪期間ctDNA陽性，則及時進行更頻繁的影像學檢查以早期診斷復發(fā)病灶。
“這項研究和其他獨立隊列研究明確將基于ctDNA的分子殘留疾病定位為I至III期結(jié)直腸癌復發(fā)的最顯著風險因素，且與腫瘤分期和其他經(jīng)典臨床病理風險因素無關。通過將ctDNA分子殘留疾病檢測與癌胚抗原水平分析相結(jié)合，提高了患者復發(fā)轉(zhuǎn)移的預測效果�！泵绹�希望之城醫(yī)學中心分子診斷和實驗治療學系主任Ajay Goel在為該雜志撰寫的專家評論中說，“這是種簡單且高效的手段，有利于在臨床中進行檢測及分散管理�！�
相關論文信息：https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.0425
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