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全球首例異基因造血干細胞治療LPI患兒康復
作者：陳祎琪 來源：中國科學報  
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近日，北京協(xié)和醫(yī)院兒科團隊聯(lián)合南方春富（兒童）血液病研究院在《過敏及臨床免疫學雜志》上發(fā)表了一項使用異基因造血干細胞移植治療賴氨酸尿蛋白不耐受癥（LPI）的研究成果。據(jù)悉，這是國際上首個通過異基因造血干細胞移植治療LPI的成功案例，且長達四年的隨訪結果顯示，該兒童患者已經(jīng)徹底恢復了健康。
揪出“元兇”
2017年，6歲的童童（化名）開始出現(xiàn)煩躁、間斷譫妄，并出現(xiàn)過兩次無熱驚厥。查體結果顯示，童童的免疫指標顯著異常，腎穿結果回報為狼瘡腎炎，同時伴有呼吸、血液、泌尿系統(tǒng)受累的癥狀。綜合上述表現(xiàn)，童童被診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，需接受激素和免疫抑制劑治療。但經(jīng)過規(guī)范治療后，童童的病情控制仍不理想。
2019年，童童病情再次反復，出現(xiàn)了持續(xù)高熱、咳嗽、肝脾腫大、全血細胞減少等新癥狀，肺部CT顯示廣泛的磨玻璃樣病變。結合新癥狀和相關化驗結果，北京協(xié)和醫(yī)院兒科為其作出“噬血細胞綜合征+肺泡蛋白沉積癥”的診斷。
為何這么多的重病都同時找上這么年幼的孩子？在北京協(xié)和醫(yī)院兒科主任宋紅梅的帶領下，其團隊經(jīng)過全面復盤和綜合分析童童的病史，發(fā)現(xiàn)了幾點可疑之處：一是身高發(fā)育落后、語言和社會能力發(fā)育落后；二是童童從小不喜歡吃高蛋白的食物，進食后容易腹瀉，有一次進食炸雞后，甚至出現(xiàn)了意識喪失伴高氨血癥；三是存在呼吸道反復感染病史。
這些隱藏的線索表明，童童的病因可能是遺傳代謝方面的問題。經(jīng)檢查，童童的尿篩提示尿賴氨酸、乳清酸、尿嘧啶明顯升高，基因測序結果發(fā)現(xiàn)SLC7A7復合雜合突變。至此，童童的原發(fā)病終于得到了明確診斷——LPI。
另辟蹊徑
LPI是一種罕見病，因機體無法分解和利用賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸引起。患者在攝入含相關氨基酸的蛋白質(zhì)后，會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、喂養(yǎng)困難、昏迷、發(fā)育停滯、肝脾腫大、肌張力減退導致全身無力等嚴重癥狀。此外，LPI還會導致引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡、噬血細胞綜合征等免疫系統(tǒng)異常的相關表現(xiàn)。目前，該病已被列入我國《第一批罕見病目錄》。
截至目前，LPI沒有成熟的治療指南，也沒有特效藥，臨床常用的療法包括限制蛋白質(zhì)攝入量、補充精氨酸和其他營養(yǎng)支持等。因此雖然診斷已經(jīng)明確，但童童的治療始終沒有明顯進展，而且除LPI外，重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡已經(jīng)威脅到了她的生命，免疫缺陷導致她反復感染，腎功能也持續(xù)惡化。
為了挽救這個年輕的生命，宋紅梅邀請南方春富（兒童）血液病研究院李春富團隊會診，雙方很快就治療方案達成共識。雖然國際上尚無對LPI進行造血干細胞移植治療的文獻報道，但從發(fā)病機理上看，異基因造血干細胞移植在治療上有可行性；從既往經(jīng)驗看，異基因造血干細胞移植在治療其他代謝病中獲得過成功。隨后，在獲得童童父母同意后，李春富團隊為童童順利完成了配型和移植。
回歸正常
移植后，童童的隨訪結果顯示，噬血細胞綜合征表現(xiàn)迅速緩解，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肺泡蛋白沉積癥的癥狀顯著改善，肝脾明顯縮小，代謝、免疫方面各項指標陸續(xù)從增高上百倍恢復到正常水平。
童童術前（左）和術后（右）CT對比，肺泡蛋白沉積癥狀顯著改善。
今年是童童移植后第4年，在減停激素及免疫抑制藥物后，童童病情沒有復發(fā)，也沒有嚴重的移植相關排斥反應，身體狀況始終平穩(wěn)。更令人驚喜的是，童童的身高發(fā)育也開始追趕同齡人，她已經(jīng)完全回歸正常的生活。
“這是國際上首例針對LPI患者進行的造血干細胞移植治療，該治療策略表現(xiàn)出的顯著療效為更多的罕見病患兒家庭帶來了希望，也為其他罕見代謝性和免疫系統(tǒng)異常性疾病提供了新的治療思路�！彼渭t梅說。（北京協(xié)和醫(yī)院供圖）
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.03.006
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