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科學(xué)家揭示腸道菌群調(diào)控結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制

作者：張雙虎 黃辛 來源：中國科學(xué)報(bào)

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近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院教授房靜遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞-代謝》發(fā)表文章，首次揭示腸道菌群能夠介導(dǎo)宿主尿素循環(huán)代謝途徑，與宿主形成免疫-微生物代謝軸，進(jìn)而調(diào)節(jié)宿主免疫代謝與功能，影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。該成果為干預(yù)結(jié)直腸腺瘤-腺癌進(jìn)程提供了潛在的診斷、預(yù)警及治療靶點(diǎn)。

腸道菌群介導(dǎo)宿主尿素循環(huán)代謝。研究團(tuán)隊(duì)供圖世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）公布的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌在我國發(fā)病率呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，每年新發(fā)人數(shù)達(dá)55萬。對(duì)于結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為約85%的散發(fā)型結(jié)直腸癌由腺瘤進(jìn)展而來。結(jié)腸鏡檢查廣泛用于人群篩查和監(jiān)測(cè)，是結(jié)直腸癌和腺瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)鏡下切除腺瘤可以將結(jié)直腸癌的發(fā)病率降低76%~90%。然而，息肉切除術(shù)后仍有相當(dāng)高的復(fù)發(fā)概率。對(duì)腺瘤復(fù)發(fā)和癌變的判斷，目前主要依賴于解剖和組織學(xué)特征（包括息肉大小、數(shù)量和是否存在異型增生）�！暗�這些特征并不具有特異性，亟需更加精確的臨床指標(biāo)用于判斷腺瘤-腺癌的惡性轉(zhuǎn)化�！狈快o遠(yuǎn)介紹說，“結(jié)直腸癌患者常常表現(xiàn)為腸道菌群失調(diào)的特征，我們近年的研究發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌等腸道細(xì)菌通過促進(jìn)炎癥、破壞腸道微環(huán)境、加劇代謝紊亂等途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。”然而，腸道菌群與宿主代謝互作導(dǎo)致結(jié)直腺瘤-腺癌轉(zhuǎn)變的作用機(jī)制仍不清楚。該研究中，研究人員聚焦于腸道微生態(tài)與宿主代謝之間的相互作用機(jī)制，通過對(duì)結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、微生物組、代謝組和臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)的整合分析，證實(shí)在結(jié)直腸腺瘤-腺癌進(jìn)展過程中，宿主尿素循環(huán)代謝途徑顯著激活，并伴隨著以雙歧桿菌為代表的具有尿素降解功能的腸道共生菌的缺失。尿素高負(fù)荷可通過抑制巨噬細(xì)胞中兩種啟動(dòng)子的結(jié)合效率，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向向免疫抑制性亞型分化進(jìn)而破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)。進(jìn)一步動(dòng)物干預(yù)實(shí)驗(yàn)提示尿素循環(huán)通路的抑制劑及富含尿素酶的益生菌有可能成為預(yù)防腸道腺瘤復(fù)發(fā)及癌變的有效干預(yù)制劑。這項(xiàng)基礎(chǔ)結(jié)合臨床驗(yàn)證的研究確定了尿素循環(huán)通路作為宿主-微生物共代謝途徑參與結(jié)直腸癌發(fā)生的新機(jī)制，首次提出“腸菌和宿主共代謝調(diào)控腸道免疫微環(huán)境”的全新觀點(diǎn)，從全新的理論層面補(bǔ)充和完善了腸道細(xì)菌影響大腸腺瘤進(jìn)展癌變的知識(shí)概念體系，也為干預(yù)結(jié)直腸腺瘤-腺癌進(jìn)程提供潛在的診斷、預(yù)警及潛在治療策略。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.003

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