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山東拓普生物工程有限公司

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成年哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，增殖能力非常有限，而很多外界刺激以及細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物等都會(huì)引起心肌細(xì)胞DNA損傷，如果損傷的DNA不能得到有效修復(fù)，會(huì)引起DNA損傷的積累和基因組穩(wěn)定性下降，進(jìn)而造成心肌細(xì)胞死亡和多種心血管疾病。然而，目前對(duì)心肌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)的調(diào)節(jié)機(jī)制還知之甚少。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所張巖、肖瑞平團(tuán)隊(duì)題為“CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)心臟中最主要的鈣/鈣調(diào)素依賴(lài)的蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin protein kinase II, CaMKII）亞型CaMKII-δ9通過(guò)損害范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）通路依賴(lài)的DNA修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞DNA損傷聚集和基因組不穩(wěn)定，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞死亡以及后續(xù)的心力衰竭等心血管疾病。

張巖和肖瑞平團(tuán)隊(duì)的工作利用第三代測(cè)序和絕對(duì)定量質(zhì)譜技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)人類(lèi)心臟中最主要的CaMKII-δ的可變剪切體是CaMKII-δ9亞型，而不是以前廣泛認(rèn)為的2和3。利用病人心臟樣本、人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞、以及多種大、小鼠心臟損傷模型，他們發(fā)現(xiàn)在心臟病理情況下，CaMKII-δ9表達(dá)增加，直接結(jié)合并磷酸化FA通路唯一的泛素耦聯(lián)酶E2T（Ubiquitin-conjugating enzyme E2T, UBE2T），并造成該蛋白的降解，從而損害FA通路的DNA修復(fù)功能，引起心臟DNA損傷和心肌細(xì)胞的死亡，進(jìn)而引發(fā)心肌病和心力衰竭。CaMKII-9特有的肽段是其特異性結(jié)合并降解UBE2T的基礎(chǔ)，而其他常見(jiàn)的CaMKII-可變剪切體，包括δ1，δ2和δ3，均不具備上述調(diào)控功能。

此工作首次揭示了一種全新的CaMKII-9依賴(lài)的心肌細(xì)胞DNA損傷和修復(fù)機(jī)制，及其在心肌細(xì)胞死亡，心肌病和心力衰竭等重大疾病中的作用。研究提示，通過(guò)抑制該調(diào)控通路的過(guò)度激化，可為包括心臟缺血、惡性重構(gòu)和心力衰竭等重大心血管疾病的預(yù)防和治療提供新途徑。