人類的神經(jīng)系統(tǒng)包含成百上千種不同類型的神經(jīng)元細胞。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元一般不會再生，一旦死亡，就是永久性的。神經(jīng)元的死亡會導(dǎo)致不同的神經(jīng)退行性疾病，常見的有阿爾茲海默癥和帕金森癥。此類疾病的病因尚不明確且沒有根治的方法，因此對人類的健康造成巨大威脅。據(jù)統(tǒng)計，目前全球大約有1億多的人患有神經(jīng)退行性疾病，而且隨著老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病患者數(shù)量也將逐漸增多。在常見的神經(jīng)性疾病中，視神經(jīng)節(jié)細胞死亡導(dǎo)致的永久性失明和多巴胺神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的帕金森疾病是尤為特殊的兩類，它們都是由于特殊類型的神經(jīng)元死亡導(dǎo)致。我們之所以能看到外界絢爛多彩的世界，是因為我們的眼睛和大腦中存在一套完整的視覺通路，而連接眼睛和大腦的神經(jīng)元就是視神經(jīng)節(jié)細胞。作為眼睛和大腦的唯一一座橋梁，視神經(jīng)節(jié)細胞對外界的不良刺激非常敏感。研究發(fā)現(xiàn)很多眼疾都可以導(dǎo)致視神經(jīng)節(jié)細胞的死亡，急性的如缺血性視網(wǎng)膜病，慢性的如青光眼。視神經(jīng)節(jié)細胞一旦死亡就會導(dǎo)致永久性失明。據(jù)統(tǒng)計，僅青光眼致盲的人數(shù)在全球就超過一千萬人。

帕金森疾病是一種常見的老年神經(jīng)退行性疾病。它的發(fā)生是由于腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)域中一種叫做多巴胺神經(jīng)元的死亡，從而導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元不能通過黑質(zhì)-紋狀體通路將多巴胺運輸?shù)酱竽X的另一個區(qū)域紋狀體。目前，全球有將近一千萬人患有此病，我國尤為嚴重，占了大約一半的病人。如何在成體中再生出以上兩種特異類型的神經(jīng)元，一直是全世界眾多科學(xué)家努力的方向。

近期，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）楊輝團隊發(fā)表題為：Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice 的研究論文，通過運用最新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx特異性地在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細胞中敲低Ptbp1基因的表達，首次在成體中實現(xiàn)了視神經(jīng)節(jié)細胞的再生，并且恢復(fù)了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時，該研究還證明了這項技術(shù)可以非常高效且特異地將紋狀體內(nèi)的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化成多巴胺神經(jīng)元，并且基本消除了帕金森疾病的癥狀。該研究將為未來眾多神經(jīng)退行性疾病的治療提供一個新的途徑。 

該項研究通過運用最新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)——CasRx，特異性地在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細胞中敲低Ptbp1基因的表達，首次在成體中實現(xiàn)了視神經(jīng)節(jié)細胞的再生，并且恢復(fù)了永久性視力損傷模型小鼠的視力。

同時，該研究還證明了這項技術(shù)可以非常高效且特異地將紋狀體內(nèi)的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化成多巴胺神經(jīng)元，并且基本消除了帕金森疾病的癥狀。該研究將為未來眾多神經(jīng)退行性疾病的治療提供一個新的途徑。

該研究中，研究人員首先在體外細胞系中篩選了高效抑制Ptbp1表達的gRNA，設(shè)計了特異性標記穆勒膠質(zhì)細胞和在穆勒膠質(zhì)細胞中表達CasRx的系統(tǒng)。所有元件以雙質(zhì)粒系統(tǒng)的形式被包裝在AAV中并且通過視網(wǎng)膜下注射，特異性地在成年小鼠的穆勒膠質(zhì)細胞中下調(diào)Ptbp1基因的表達。大約一個月后，研究人員在視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細胞層發(fā)現(xiàn)了由穆勒膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化而來的視神經(jīng)節(jié)細胞，并且轉(zhuǎn)分化而來的視神經(jīng)節(jié)細胞可以像正常的細胞那樣對光刺激產(chǎn)生相應(yīng)的電信號。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)分化而來的視神經(jīng)節(jié)細胞可以通過視神經(jīng)和大腦中正確的腦區(qū)建立功能性的聯(lián)系，并且將視覺信號傳輸?shù)酱竽X。在視神經(jīng)節(jié)細胞損傷的小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)分化的視神經(jīng)細胞可以讓永久性視力損傷的小鼠重新建立對光的敏感性。為進一步發(fā)掘Ptbp1介導(dǎo)的膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化的治療潛能，研究人員證明了該策略還能特異性地將紋狀體中的星形膠質(zhì)細胞非常高效的轉(zhuǎn)分化為多巴胺神經(jīng)元，并且證明了轉(zhuǎn)分化而來的多巴胺神經(jīng)元能夠展現(xiàn)出和黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元相似的特性。在行為學(xué)測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)分化而來的多巴胺神經(jīng)元可以彌補黑質(zhì)中缺失的多巴胺神經(jīng)元的功能，從而將帕金森模型小鼠的運動障礙逆轉(zhuǎn)到接近正常小鼠的水平。