[所屬分類(lèi):行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-1-3] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

為何夜夜難眠？原來(lái)是腸道菌群缺失！
作者：張思瑋      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
近日，北京大學(xué)第六醫(yī)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心陸林 院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的缺失可以改變睡眠行為。微生物代謝物丁酸鹽可通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠下丘腦外側(cè)區(qū)食欲素神經(jīng)元的活性來(lái)促進(jìn)睡眠。口服丁酸酯可緩解小鼠的睡眠障礙。相關(guān)研究發(fā)表于 Molecular Psychiatry。
腸道微生物群——睡眠的“必需品”
睡眠是人體一個(gè)重要而復(fù)雜的生理過(guò)程，其潛在機(jī)制正逐漸被揭示。最近的研究表明，抗生素消耗腸道微生物群導(dǎo)致小鼠在黑暗階段非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠增加，在光明階段睡眠減少。然而，由腸道微生物驅(qū)動(dòng)的外周信號(hào)如何調(diào)節(jié)睡眠仍然難以捉摸。
鑒于此，作者記錄了特定無(wú)病原體（SPF）和無(wú)菌（GF）小鼠的24小時(shí)動(dòng)態(tài)腦電圖(EEG)-肌電圖（EMG），結(jié)果發(fā)現(xiàn)了腸道微生物群的缺失改變了光照和黑暗階段的睡眠-覺(jué)醒結(jié)構(gòu)。
與SPF小鼠相比，GF小鼠在12小時(shí)光照期的清醒時(shí)間減少，在12小時(shí)黑暗期的清醒時(shí)間增加。此外，GF小鼠在12小時(shí)黑暗階段的非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間減少，而在12小時(shí)光明階段的快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間增加。
研究人員指出，這些發(fā)現(xiàn)表明，在生理?xiàng)l件下，腸道微生物群是維持非快速眼動(dòng)睡眠所必需的。
重重篩出“核心物質(zhì)”——丁酸鹽
那么，到底是哪些特定代謝物確定參與腸道微生物介導(dǎo)的睡眠相關(guān)行為改變？
為此，研究人員對(duì)SPF、GF和SD組小鼠的糞便內(nèi)容物和下丘腦組織樣本進(jìn)行了靶向代謝組學(xué)研究。SPF小鼠SD后糞便內(nèi)容物和下丘腦組織中的39種代謝物和61種代謝物分別表現(xiàn)出差異調(diào)節(jié)。進(jìn)而研究人員確定了腸道微生物群產(chǎn)生的代謝物可能與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)。
排除SD后GF小鼠糞便含量和下丘腦代謝物的差異變化，SPF和SPF-SD小鼠之間只有三種潛在代謝物表現(xiàn)出差異變化：丁酸鹽、苯乙酸和10-十七烯酸的順式異構(gòu)體。
具體來(lái)說(shuō)，在SD后，SPF小鼠的糞便含量和下丘腦組織中只有丁酸鹽下降，而GF小鼠的這種下降被明顯阻斷。三丁酸甘油酯給藥后清醒度顯著降低。清醒度降低的同時(shí)，非快速眼動(dòng)睡眠顯著增加。
“由此可以發(fā)現(xiàn)，微生物組衍生的丁酸鹽是可以促進(jìn)小鼠睡眠的。”陸林說(shuō)。
為了進(jìn)一步篩選參與丁酸鹽介導(dǎo)的睡眠行為的下丘腦特定腦區(qū)，研究人員在小鼠中進(jìn)行了Fos表達(dá)圖譜檢測(cè)三丁酸酯給藥后的神經(jīng)活動(dòng)。結(jié)果顯示，與生理鹽水對(duì)照組相比，三丁酸甘油酯處理的小鼠LH中的Fos信號(hào)減少。
研究人員指出，三丁酸甘油酯可以抑制LH的神經(jīng)活動(dòng)，表明LH可能是調(diào)節(jié)微生物代謝物與睡眠之間相互作用的潛在中樞。與生理鹽水對(duì)照組相比，三丁酸甘油酯處理小鼠激活的食欲素a神經(jīng)元數(shù)量顯著減少。兩組間MCH神經(jīng)元中Fos的表達(dá)無(wú)顯著差異。
厘清因果——菌亂致覺(jué)少
隨后，研究人員試圖確定失眠小鼠是否表現(xiàn)出腸道微生物群組成紊亂和微生物丁酸鹽代謝受損。
研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，失眠小鼠的微生物群α多樣性（Chao1指數(shù)、Simpson指數(shù)、Shannon指數(shù)）較低。根據(jù)之前的研究，研究人員觀(guān)察到樣品中丁酸酯的豐度。與對(duì)照組中只有一種丁酸鹽減少相比，失眠小鼠中有39種丁酸鹽顯著減少，這表明失眠小鼠腸道中產(chǎn)生丁酸鹽的微生物群減少。對(duì)配對(duì)微生物組- PSG數(shù)據(jù)集的相關(guān)性分析顯示，19種丁酸鹽與PSG顯著相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，失眠小鼠血清丁酸鹽水平顯著降低。
“這再次證明，腸道微生物組和丁酸代謝組紊亂與失眠密切相關(guān)�！标懥终f(shuō)。
為了闡明腸道微生物改變與睡眠障礙之間的因果關(guān)系，研究人員將健康對(duì)照組和失眠小鼠供體的糞便微生物群移植到GF小鼠身上。結(jié)果顯示，與FMT_HE小鼠相比，F(xiàn)MT_IN小鼠在12小時(shí)光照期的清醒度增加，在12小時(shí)光照期的NREM睡眠時(shí)間減少。12小時(shí)暗相各階段未見(jiàn)明顯變化。
研究人員表示，上述發(fā)現(xiàn)表明，來(lái)自失眠小鼠的微生物群的定植足以誘導(dǎo)類(lèi)似失眠的行為。
考慮到fmt受體小鼠中丁酸鹽水平較低，研究人員假設(shè)腸道中的這種代謝物可能在恢復(fù)失眠樣行為中發(fā)揮作用。通過(guò)對(duì)FMT_IN小鼠口服丁酸鈉3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉改善了FMT_IN小鼠在12小時(shí)光照期的睡眠障礙表型。
值得注意的是，全身丁酸鈉給藥導(dǎo)致12小時(shí)光照期清醒率顯著下降，非快速眼動(dòng)睡眠率顯著增加。此外，腦電圖頻譜活動(dòng)結(jié)果顯示，丁酸鈉在清醒狀態(tài)下降低了θ帶，增加了β帶功率。在非快速眼動(dòng)睡眠期間，它也減少了δ波段，增加了θ波段的功率，同時(shí)在快速眼動(dòng)睡眠期間減少了θ波段。這些結(jié)果表明，丁酸鈉可以逆轉(zhuǎn)小鼠的失眠樣行為。
為緩解睡眠障礙——有治療干預(yù)價(jià)值
睡眠與腸道菌群相互作用。然而，負(fù)責(zé)睡眠行為的腸道微生物-腦代謝軸的機(jī)制在很大程度上仍然未知。
研究人員證明了腸道微生物群的缺失可以改變睡眠行為。睡眠剝奪降低了特定病原體小鼠糞便內(nèi)容物和下丘腦中的丁酸鹽水平，但在無(wú)菌小鼠中沒(méi)有。
微生物代謝物丁酸鹽可通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠下丘腦外側(cè)區(qū)食欲素神經(jīng)元的活性來(lái)促進(jìn)睡眠。失眠小鼠血清丁酸水平較低，腸道微生物群中產(chǎn)生丁酸的物種缺乏。將失眠癥小鼠的腸道微生物群移植到無(wú)菌小鼠身上，會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似失眠的行為，并伴有血清丁酸鹽水平的下降�？诜�丁酸酯可緩解受體小鼠的睡眠障礙。
研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)揭示了微生物代謝途徑在調(diào)節(jié)失眠樣行為中的因果作用，為治療睡眠障礙提供了潛在的治療策略。
對(duì)神經(jīng)回路的研究已經(jīng)證明了大腦整體活動(dòng)在調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒行為方面的深遠(yuǎn)意義。然而，外周腸道信號(hào)在睡眠調(diào)節(jié)中的作用不容忽視。
已有的研究結(jié)果表明，腸道微生物群及其微生物代謝物丁酸鹽在維持最佳睡眠-覺(jué)醒平衡中起著至關(guān)重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的消耗會(huì)減少夜間睡眠時(shí)間。
不過(guò)，令人驚訝的是，將失眠癥小鼠的腸道微生物群引入嚙齒動(dòng)物體內(nèi)會(huì)引起與失眠癥小鼠相似的睡眠障礙。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)丁酸鹽，一種微生物衍生的代謝副產(chǎn)物，通過(guò)調(diào)節(jié)LH中的食欲素信號(hào)，在睡眠調(diào)節(jié)中作為關(guān)鍵的腸-腦軸信號(hào)傳感器發(fā)揮作用。腸道微生物群紊亂引起的腸道丁酸鹽生物合成中斷可能通過(guò)改變LH食欲素神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)而導(dǎo)致睡眠障礙。
重要的是，補(bǔ)充丁酸鹽減輕了由腸道微生物群破壞引起的睡眠障礙，突出了其作為緩解睡眠障礙的治療干預(yù)的潛在意義。
“這些發(fā)現(xiàn)揭示了微生物代謝途徑在調(diào)節(jié)失眠樣行為中的作用，為治療睡眠障礙提供了潛在的治療策略。”陸林表示。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02867-0
（本文內(nèi)容來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺(tái)聯(lián)系刪除。）