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鋅調(diào)控酪氨酸代謝保護膽汁淤積性肝損傷機制獲揭示
作者：朱漢斌       來源：中國科學(xué)報
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南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授陳鵬團隊與南方醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院教授陳羽團隊、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身講席教授賈偉團隊合作，研究揭示了鋅調(diào)控酪氨酸代謝保護膽汁淤積性肝損傷的新機制。近日，相關(guān)成果在線發(fā)表于《細胞宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）。
膽汁淤積性肝損傷是一種常見的嚴重肝臟疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，存在多種病因。目前，膽汁淤積性肝損傷的治療方法有限，對于重癥患者可能需要肝移植。因此，迫切需要更有效的防治手段。鋅是一種重要的微量營養(yǎng)元素，參與機體許多病理生理事件，鋅也是多種酶的必需輔因子，參與腸道菌群相互作用。
該研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)口服補充一定劑量的鋅可以有效改善小鼠的膽汁淤積性肝損傷。對小鼠補充鋅后的腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，鋅增加了腸道細菌Blautia producta 的豐度，并促進了代謝物對香豆酸（p-coumaric acid）的生成。
在南方醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院的一項單中心、前瞻性、自身對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，受試者鋅補充劑兩周后糞便中Blautia producta 菌的豐度及代謝物對香豆酸含量同樣顯著增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)Blautia producta菌可以通過其HutH編碼的histidine ammonia-lyase蛋白催化酪氨酸脫氨產(chǎn)生對香豆酸，通過引入HutH敲除菌及過表達菌證實鋅元素則可以促進該反應(yīng)的發(fā)生，提示Blautia producta 菌可能是鋅的主要響應(yīng)菌群。
機制上，對香豆酸可以與肝實質(zhì)細胞NOX2蛋白相互作用，抑制其活性，在膽汁酸刺激下有效下調(diào)細胞內(nèi)活性氧化物的生成，并抑制GSDME相關(guān)的細胞焦亡，最終保護肝實質(zhì)細胞。研究團隊還在大動物豬CLD模型上驗證了鋅和對香豆酸的有效性。
該研究增強了我們對微量元素鋅影響腸道微生物群機制的理解，并為膽汁淤積性肝損傷提供了潛在且有效的防治方法。同時進一步為鋅重塑腸道菌群改善膽汁淤積性肝損傷提供了有力證據(jù)，并提示鋅及對香豆酸可能具有良好的臨床轉(zhuǎn)化價值。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.11.002
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