[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-12-25] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

臨床治愈不足10%？聯(lián)合療法開啟乙肝治療新時(shí)代
作者：陳祎琪      來源：中國科學(xué)報(bào)
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近日，廣東省肝臟疾病研究所所長、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科教授侯金林團(tuán)隊(duì)與合作者在乙肝治愈領(lǐng)域取得的研究成果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）正式上線。該成果在國際上首次充分證實(shí)了聯(lián)合病毒抑制和免疫激活雙重策略對(duì)于提高乙肝治愈率的關(guān)鍵作用，為全球乙肝患者帶來了新的治療選擇和希望。
同期，侯金林與南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院教授樊蓉共同研發(fā)的新型乙肝治愈預(yù)測模型——乙肝“金牌”評(píng)分系統(tǒng)也正式面世。這一評(píng)分系統(tǒng)將為乙肝患者的治療提供更精準(zhǔn)、更科學(xué)的評(píng)估工具。
乙肝治愈率首次突破30%大關(guān)
世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，2022年，約有2.54億人感染乙肝，130萬人死于病毒性肝炎。中國是全球乙肝負(fù)擔(dān)較大的國家，2020年數(shù)據(jù)顯示我國一般人群（1～69歲）中約有7500萬乙肝患者。但《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》統(tǒng)計(jì)，目前我國慢性乙肝的診斷率和臨床治愈率分別僅為22%和15%。
慢性乙肝的理想治療目標(biāo)之一是達(dá)到臨床治愈，也叫功能性治愈，指停止治療后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）陰性，伴或不伴抗-HBs（乙肝核心抗體）出現(xiàn)，HBV DNA低于檢測下限，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，但肝細(xì)胞核內(nèi)可能仍存在共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。
“但實(shí)現(xiàn)功能性治愈一直是近年來乙肝研究領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)�！焙罱鹆指嬖V《醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)》，當(dāng)前，核苷類藥物和長效干擾素作為乙肝治療的常用抗病毒藥物，盡管在一定程度上控制了病情，但長期治療后，能夠?qū)崿F(xiàn)乙肝臨床治愈的患者比例仍不足10%。
面對(duì)這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，侯金林?jǐn)y手國內(nèi)外藥物研發(fā)和臨床研究團(tuán)隊(duì)，首次創(chuàng)新性地采用綜合平臺(tái)設(shè)計(jì)研究策略，同步集成了對(duì)多個(gè)新靶點(diǎn)抗乙肝病毒藥物及其聯(lián)合用藥效果的全面評(píng)價(jià)；首次引入了靶向HBV RNA的小核酸藥物和免疫激活藥物的治療策略，使乙肝治愈率突破30%大關(guān)。更令人振奮的是，對(duì)于HBsAg水平低于1000 IU/ml的患者，應(yīng)用該策略治療后乙肝治愈率可高達(dá)47%。該研究成果為慢性乙肝患者帶來了新的治療希望。
研究者介紹，侯金林領(lǐng)銜的Piranga研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、適應(yīng)性、開放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)。該研究納入了年齡18～65歲的慢性乙肝病毒（HBV）感染者159例，所有患者既往接受核苷（酸）類似物單藥治療至少12個(gè)月，且在入組前3個(gè)月接受相同的核苷（酸）類似物治療。入組前6個(gè)月，所有患者HBV DNA水平低于20 IU/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平不超過正常范圍上限的1.5倍。
研究人員將患者隨機(jī)分配接受100mg Xalnesiran、200mgXalnesiran、200mg Xalnesiran+150mg ruzotolimod、200mg Xalnesiran+180μg聚乙二醇干擾素α，以及核苷（酸）類似物（對(duì)照組）治療。整個(gè)治療包含48周治療期和48周隨訪期。據(jù)悉，Xalnesiran是一種在研小干擾RNA藥物，可靶向HBV基因組HBsAg編碼區(qū)，靜默多個(gè)HBV轉(zhuǎn)錄本，既往一項(xiàng)1期研究結(jié)果顯示，其可大幅且持續(xù)降低HBsAg水平。
研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后24周200mg Xalnesiran+180μg聚乙二醇干擾素α組患者達(dá)到HBsAg陰轉(zhuǎn)的比例最高，為23%。僅在入組時(shí)HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者中，觀察到HBsAg陰轉(zhuǎn)或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。因此，結(jié)合不同藥物和靶點(diǎn)的協(xié)同作用，以抑制病毒和免疫控制，達(dá)到臨床治愈的目的是值得探索的方向。
NEJM發(fā)表的同期社論指出：“該研究結(jié)果預(yù)示了聯(lián)合療法治療HBV感染新時(shí)代的到來，同時(shí)也提出了如何評(píng)估治療應(yīng)答率、如何平衡應(yīng)答率與臨床獲益及風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)待解決的問題。”
未來10年是乙肝功能性治愈關(guān)鍵期
在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院舉行的“創(chuàng)新乙肝治愈新策略新模型”研究成果新聞發(fā)布會(huì)上，與會(huì)專家共同見證了侯金林團(tuán)隊(duì)研究成果在NEJM正式上線的時(shí)刻。
中國科學(xué)院院士王福生指出，慢性乙肝功能性治愈一直是國際醫(yī)學(xué)界面臨的重大挑戰(zhàn)，當(dāng)前抗病毒藥物難以實(shí)現(xiàn)功能性治愈，因此，探索新型藥物及聯(lián)合用藥方案成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)�！昂罱鹆纸淌趫F(tuán)隊(duì)通過國際合作，在2期臨床研究中全面評(píng)估了靶向HBV RNA的小核酸藥物和免疫激活藥物等聯(lián)合用藥策略，使乙肝功能性治愈率首次突破30%，并細(xì)致考察了小分子藥物的副作用，為慢性乙肝患者的臨床治愈帶來了新的曙光和治療選擇�！�
“通過強(qiáng)效的抗病毒直接作用藥物，顯著降低病毒載量和病毒抗原水平，再結(jié)合免疫調(diào)節(jié)策略，增強(qiáng)宿主對(duì)HBV感染的免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)乙肝的治愈。這一策略的成功，關(guān)鍵在于兩點(diǎn)。一是強(qiáng)效的抗病毒藥物能夠抑制病毒復(fù)制，為宿主免疫系統(tǒng)的恢復(fù)提供機(jī)會(huì)；二是免疫調(diào)節(jié)能夠提升宿主對(duì)HBV的免疫反應(yīng)，促進(jìn)病毒的清除�！北本┐髮W(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授魯鳳民表示，侯金林團(tuán)隊(duì)在乙肝治愈領(lǐng)域的研究取得了突破性進(jìn)展。隨著研究不斷深入和創(chuàng)新藥物的研發(fā)，更多患者實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈將不再是遙不可及的夢。
廣州醫(yī)科大學(xué)教授唐小平談及，由于HBV ccc DNA難以清除，實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈非常困難。侯金林團(tuán)隊(duì)引領(lǐng)的這項(xiàng)研究，采用多中心、聯(lián)合抗病毒治療的策略，使HBsAg清除率達(dá)到30%以上�！斑@是一個(gè)劃時(shí)代的里程碑事件，為我們樹立了乙肝治愈的信心，預(yù)示著我們將告別對(duì)乙肝束手無策的歷史。希望侯金林教授團(tuán)隊(duì)能夠繼續(xù)深耕該領(lǐng)域，探索更多新藥、新靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案，實(shí)現(xiàn)更高的功能性治愈率。另外，HBV和HIV都是逆轉(zhuǎn)錄病毒，很多藥物和治療方法也可以相互借鑒。希望傳染病越來越少�！�
此外，為了更全面、深入地揭示HBsAg水平的長期動(dòng)態(tài)變化對(duì)乙肝功能性治愈所起的關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步挖掘乙肝治愈的優(yōu)勢人群，侯金林團(tuán)隊(duì)和樊蓉團(tuán)隊(duì)對(duì)近1萬名慢性乙肝患者實(shí)行全病程服務(wù)管理，經(jīng)過10余年的探索，基于每位患者的變量動(dòng)態(tài)變化，采用全新縱向判別分析算法，成功研發(fā)出一款指標(biāo)簡單、精確度高的乙肝治愈預(yù)測模型——GOLDEN（金牌）評(píng)分系統(tǒng)。
“該模型平均能夠提前19個(gè)月精準(zhǔn)預(yù)測乙肝治愈的發(fā)生，幫助醫(yī)生更加準(zhǔn)確地識(shí)別乙肝功能性治愈的優(yōu)勢人群。研究還顯示，此類優(yōu)勢人群在使用核苷（酸）類藥物治療5年后，29%可實(shí)現(xiàn)乙肝治愈�！狈�蓉指��，“金牌”評(píng)分系統(tǒng)猶如一款專為乙肝患者設(shè)計(jì)的“智能導(dǎo)航儀”，為個(gè)性化治療提供了一個(gè)強(qiáng)大而有效的評(píng)估工具。目前，該評(píng)分系統(tǒng)已在“廣東省肝臟疾病研究所”公眾號(hào)正式上線。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院院長孫劍在發(fā)布會(huì)致辭中指出，乙肝治愈“金牌”評(píng)分系統(tǒng)如同一位精準(zhǔn)的向?qū)�，能精確測量每位患者在實(shí)現(xiàn)乙肝治愈之路上與理想終點(diǎn)的距離，并清晰勾勒出到達(dá)治愈終點(diǎn)的最優(yōu)路徑，無疑為乙肝治愈之路點(diǎn)亮了希望之光。
“未來10年是乙肝功能性治愈的關(guān)鍵期，我們應(yīng)采用新策略與新技術(shù)，吹響攻克乙肝的沖鋒號(hào)，并攜中國成果與經(jīng)驗(yàn)惠及全球病患，彰顯大國醫(yī)療擔(dān)當(dāng)。”侯金林說。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2405485
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