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新研究揭示肝癌免疫治療抵抗新機(jī)制
作者：朱漢斌，趙現(xiàn)廷      來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
中山大學(xué)腫瘤防治中心教授元云飛/李斌奎團(tuán)隊與美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心教授Dr.Guocan Wang合作，研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶3（PRMT3）是介導(dǎo)肝癌免疫治療抵抗的關(guān)鍵基因，PRMT3可作為預(yù)測肝癌免疫治療療效生物標(biāo)志物和克服肝癌免疫治療耐藥的潛在的治療靶點(diǎn)。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）。
“該研究成果為臨床篩選肝癌免疫治療獲益人群，以及逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥提供了新思路�！闭撐墓餐�通訊作者元云飛表示，免疫治療具有持久反應(yīng)的潛力，但由于原發(fā)性耐藥，只有約20%的肝癌患者從免疫治療中受益。此外，那些最初對治療有反應(yīng)的患者可能會對免疫檢查點(diǎn)阻斷產(chǎn)生獲得性耐藥。
元云飛/李斌奎團(tuán)隊多年致力于探索表觀修飾在肝癌發(fā)生發(fā)展及治療抵抗中的作用。該團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)PRMT3是介導(dǎo)肝癌奧沙利鉑耐藥的關(guān)鍵基因，PRMT3非對稱二甲基化修飾IGF2BP1 452位精氨酸位點(diǎn)，促進(jìn)其作為m6A reader的功能，通過維持HEG1的穩(wěn)定性促進(jìn)奧沙利鉑抵抗。此外，PRMT3可前瞻性預(yù)測肝癌患者肝動脈灌注化療的療效。
為進(jìn)一步探索驅(qū)動肝癌免疫治療抵抗的關(guān)鍵表觀修飾蛋白，該團(tuán)隊通過整合癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)以及免疫浸潤水平，結(jié)合生存分析、多重免疫組化，肝癌患者臨床樣本驗(yàn)證等方法，發(fā)現(xiàn)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT3同樣在肝癌免疫治療抵抗中發(fā)揮重要作用。
研究團(tuán)隊通過多種體內(nèi)模型證實(shí)PRMT3高表達(dá)顯著地促進(jìn)肝癌免疫治療抵抗。為進(jìn)一步探索其機(jī)制，團(tuán)隊通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白HSP60是PRMT3的底物之一。PRMT3通過對HSP60的446位精氨酸進(jìn)行非對稱雙甲基化修飾，促進(jìn)其多聚化，進(jìn)而維持其作為線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白的功能。靶向PRMT3與PD-1單抗在肝癌小鼠模型中顯示協(xié)同作用。
有趣的是，研究還發(fā)現(xiàn)PRMT3在接受免疫治療的患者中表達(dá)水平更高，進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)免疫治療誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞激活，釋放干擾素-γ，激活腫瘤細(xì)胞IFNGR1-STAT1信號通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控PRMT3。誘導(dǎo)上調(diào)的PRMT3反過來又可以促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境形成，抵抗免疫治療的殺傷作用。這可以看做是腫瘤細(xì)胞在面對免疫殺傷的過程中進(jìn)化出的一種自我保護(hù)機(jī)制。
論文共同第一作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心博士生施云星表示，為進(jìn)一步探究臨床應(yīng)用價值，團(tuán)隊還分析了PRMT3與肝癌免疫治療療效的相關(guān)性，結(jié)果表明肝癌患者在治療前的PRMT3表達(dá)水平與肝癌免疫治療的治療反應(yīng)緊密相關(guān)。PRMT3高表達(dá)的肝癌患者對免疫治療的客觀緩解率顯著低于PRMT3低表達(dá)的患者。研究表明，PRMT3可以作為免疫治療療效的潛在生物標(biāo)志物。
該研究發(fā)現(xiàn)，PRMT3是肝癌免疫治療抵抗的關(guān)鍵基因，從分子水平、細(xì)胞層面、動物模型等方面，闡明了PRMT3通過甲基化修飾HSP60446位精氨酸促進(jìn)免疫治療抵抗的分子機(jī)制；并且發(fā)現(xiàn)免疫治療可上調(diào)PRMT3表達(dá)水平這一腫瘤細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制。
論文共同通訊作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心主任醫(yī)師李斌奎表示，該研究成果對于臨床上提高肝癌免疫治療療效、制定治療決策及個體化治療具有重要意義。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52170-3
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