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研究發(fā)現(xiàn)全新自主產(chǎn)權(quán)抗腫瘤選擇性抑制劑
作者：嚴濤     來源：中國科學報
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近日，西安交通大學藥學院李義平教授團隊和美國佛羅里達大學藥學院李成龍教授開展國際合作，針對磷脂酰肌醇-3-激酶α（PI3Kα）選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)，歷經(jīng)十年，在設(shè)計合成的600多個6H-苯并[c]苯并吡喃母核化合物中，發(fā)現(xiàn)了全新結(jié)構(gòu)、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的PI3Kα選擇性抑制劑，編號為XJTU-L453。該研究成果發(fā)表在《藥物化學雜志》上。
PI3Kα的過度活化是多種實體瘤存活、增殖和生長的關(guān)鍵途徑。PI3Kα作為抗腫瘤治療的重要靶點，其高選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點，也是難點。Alpelisib是全球首個，也是唯一上市的PI3Kα選擇性抑制劑，而我國尚無上市的自主知識產(chǎn)權(quán)的PI3Kα選擇性抑制劑。
XJTU-L453對PI3Kα具有高度選擇性抑制作用，抑制活性和選擇性均高于諾華已上市的藥物alpelisib。通過分子動力學模擬，發(fā)現(xiàn)XJTU-L453的3位側(cè)鏈與非保守氨基酸Gln859以及9位嘧啶環(huán)上的乙氨基與疏水核糖口袋的相互作用是其具有高度選擇性的分子機制。在細胞水平上，證實XJTU-L453對PI3Kα突變型乳腺癌細胞T-47D（H1047R）和MCF-7（E545K）具有顯著的增殖抑制作用，抑制活性強于alpelisib。在機制上，證實XJTU-L453抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，阻滯細胞周期到G0/G1期，并誘導細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)類型的PI3Kα選擇性抑制劑，證實了XJTU-L453是高選擇性PI3Kα抑制劑，具有顯著的體內(nèi)外活性和良好的藥動學性質(zhì)，為開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤創(chuàng)新藥物提供了強力支撐。目前，團隊已啟動了XJTU-L453的臨床前研究工作。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00992
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