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科學(xué)家揭示細(xì)胞更新轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機制
作者：王敏    來源：中國科學(xué)報
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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授劉行、姚雪彪，研究員王志凱合作，發(fā)現(xiàn)了書簽標(biāo)識因子FOXA1在細(xì)胞有絲分裂期過程中DNA結(jié)合模式轉(zhuǎn)變的磷酸化調(diào)控機制，以及FOXA1轉(zhuǎn)錄凝聚體的形成與功能發(fā)揮的分子基礎(chǔ)。9月13日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《細(xì)胞報告》。
細(xì)胞更新是生命的源泉，其質(zhì)量控制是個體發(fā)育與生命健康的基礎(chǔ)。細(xì)胞更新通過有絲分裂把父代的遺傳信息精準(zhǔn)傳遞給兩個子細(xì)胞來完成。在此期間，細(xì)胞通過染色質(zhì)高度凝集與動態(tài)區(qū)室化調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。但是，人們對轉(zhuǎn)錄因子如何在有絲分裂結(jié)束后迅速恢復(fù)轉(zhuǎn)錄和表達(dá)知之甚少。
FOXA1蛋白是一個重要的的先鋒轉(zhuǎn)錄因子，同時它也是一個在有絲分裂期結(jié)合在染色體上的書簽標(biāo)識因子。作為先鋒轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)OXA1在胚胎發(fā)育過程中率先激活轉(zhuǎn)錄沉默的異染色質(zhì)，啟動靶基因的表達(dá)，從而促進(jìn)組織和器官的發(fā)育和分化。作為書簽標(biāo)識因子，盡管在細(xì)胞有絲分裂期過程中FOXA1失去了大量DNA序列依賴的特異性結(jié)合，它仍然能夠以非特異性結(jié)合模式駐留在染色體上，并動態(tài)掃描染色體DNA，以確保有絲分裂完成后相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄得以迅速重啟。然而，F(xiàn)OXA1從DNA序列依賴的特異性結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘禺愋越Y(jié)合的調(diào)控機制及其書簽標(biāo)識功能的分子機理是領(lǐng)域內(nèi)尚未解決的重要科學(xué)問題。
研究人員首先通過時間分辨鄰近交聯(lián)質(zhì)譜，發(fā)現(xiàn)FOXA1的第221位絲氨酸（S221）在細(xì)胞有絲分裂期的動態(tài)磷酸化特征，第221位絲氨酸磷酸化在有絲分裂退出時消失，提示FOXA1的第221位絲氨酸受有絲分裂激酶活性調(diào)控。生化實驗與質(zhì)譜分析揭示，F(xiàn)OXA1的第221位絲氨酸是Aurora B激酶底物。生物大分子凝聚態(tài)實驗提示，第221位絲氨酸磷酸化精準(zhǔn)調(diào)控DNA依賴性FOXA1相分離能力。超高分辨率顯微成像分析揭示了 FOXA1蛋白磷酸化、DNA特異性結(jié)合、生物大分子凝聚體形成精準(zhǔn)調(diào)控FOXA1轉(zhuǎn)錄的協(xié)同機制，為系統(tǒng)解析細(xì)胞更新質(zhì)量控制提供了契機。
事實上，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄活性異常會導(dǎo)致腫瘤（如前列腺癌）的發(fā)生與發(fā)展。中國人群的前列腺癌含有大量的FOXA1突變體。研究人員介紹，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄活性的時空調(diào)節(jié)為FOXA1突變體介導(dǎo)的前列腺癌演進(jìn)的有效干預(yù)提供靶向策略。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114739
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