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聯(lián)合團隊開發(fā)特異靶向肝臟蛋白降解劑
作者：江慶齡    來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所
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中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員張翾課題組與中國科學(xué)院昆明動物所研究員何永捍課題組合作，開發(fā)了一類能特異靶向肝臟蛋白的降解劑（LIVTAC），成功實現(xiàn)了肝內(nèi)靶蛋白的精準降解，并在肝細胞癌（HCC）模型上進行了概念驗證。9月2日，相關(guān)研究發(fā)表于《控制釋放雜志》。
肝癌是我國發(fā)病率排名第四、死亡率位居第二的惡性腫瘤。其中，HCC是最常見的肝癌類型，大多數(shù)患者確診時已是癌癥晚期，幾乎無法治愈。現(xiàn)有肝癌治療藥物面臨靶標稀缺、副作用大、治療應(yīng)答率低及容易產(chǎn)生耐藥等諸多挑戰(zhàn)。
蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）技術(shù)具有獨特的催化降解機制，能夠有效提升藥效，但組織靶向性不足、成藥性難以優(yōu)化及水溶性差等問題仍待攻克。
肝實質(zhì)細胞可特異高表達去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），基于此，研究團隊將PROTAC分子和ASGPR配體相偶聯(lián)，實現(xiàn)了PROTAC的肝臟靶向攝取和釋放。據(jù)此，研究人員設(shè)計了一種LIVTAC分子——XZ1606。
XZ1606表現(xiàn)出優(yōu)異的蛋白降解能力和體外抗癌活性，與ASGPR結(jié)合后以內(nèi)吞的方式被攝取，在細胞溶酶體被組織蛋白酶B剪切后釋放出PROTAC分子，進而通過泛素-蛋白酶體途徑對靶蛋白實施有效降解，最終促進肝癌細胞的凋亡和生長抑制。該分子在小鼠肝癌移植瘤模型中也展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
進一步低，研究團隊將XZ1606與肝癌治療藥物索拉非尼聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)能更有效地抑制肝癌細胞異體移植瘤的生長，顯著延長荷瘤小鼠的總生存期，且在藥效提升的同時未觀察到明顯的血小板毒性。
研究團隊表示，LIVTAC作為一種新型的HCC治療手段，可有效避免傳統(tǒng)藥物干預(yù)手段因分子靶向性不足而產(chǎn)生的“在靶毒性”，突顯了其轉(zhuǎn)化應(yīng)用的巨大潛力，有望用于其它肝臟疾病的治療。
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