[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2024-6-11] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

學者提出卒中后適應(yīng)性生酮代謝保護血腦屏障機制
作者：朱漢斌    來源：中國科學報  
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近日，中山大學中山醫(yī)學院教授項鵬團隊聯(lián)合中山大學附屬第一醫(yī)院助理研究員黃一濃團隊，首次提出腦卒中早期的脂解生酮代謝通過組蛋白β羥丁�；�上調(diào)緊密連接蛋白（ZO-1）的表達，進而保護血腦屏障的新機制。相關(guān)成果在線發(fā)表于《先進科學》（Advanced Science）。
該研究首先構(gòu)建了大腦中動脈閉塞（MCAO）的卒中小鼠模型，發(fā)現(xiàn)MCAO小鼠的白色脂肪組織發(fā)生了明顯的脂解和棕化，同時伴隨呼吸熵下降，提示卒中后小鼠更傾向于使用脂肪酸作為代謝底物。通過非靶向脂質(zhì)組學和ELISA分析卒中后外周血中脂質(zhì)譜的變化情況，研究人員發(fā)現(xiàn)甘油三酯和游離脂肪酸水平顯著下降，下游代謝物BHB水平明顯增高，提示卒中早期機體快速脂解生酮的適應(yīng)性代謝改變。
同時，外源性補充β羥丁酸（BHB）可顯著降低MCAO小鼠的死亡率、改善神經(jīng)功能評分和并維持血腦屏障完整性；應(yīng)用脂肪酸氧化抑制劑或AAV特異性敲除肝臟中生酮關(guān)鍵酶HMGCS2的表達，抑制卒中后脂肪酸的氧化生酮過程，導致外周血中BHB水平明顯下降，血腦屏障損傷加劇、小鼠死亡率增高，提示腦卒中后脂解生酮代謝途徑通過保護血腦屏障穩(wěn)態(tài)改善疾病預后。
利用單細胞測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)皮細胞特異性表達可轉(zhuǎn)運BHB的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1）；而使用MCT1抑制劑阻斷內(nèi)皮細胞對BHB的攝取加劇了卒中后血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能紊亂，證實內(nèi)皮細胞是BHB發(fā)揮神經(jīng)保護作用的重要靶細胞。在分子機制層面，通過篩選檢測多個表觀遺傳修飾位點及ChIP實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)BHB可通過上調(diào)組蛋白H3K9的羥丁�；�水平，促進ZO-1的表達，從而保護了糖氧剝奪條件下內(nèi)皮細胞的屏障功能。
總的來說，該研究闡明了BHB是介導脂解發(fā)揮腦卒中后早期神經(jīng)保護的關(guān)鍵代謝分子，其通過β羥丁�；�上調(diào)ZO-1維持血腦屏障穩(wěn)態(tài)及功能，顯著改善疾病預后，為靶向代謝通路治療腦卒中提供了新思路。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202400426
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