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《柳葉刀》：首次證明局部晚期鼻咽癌加用免疫治療可顯著提高療效
作者：賈利略   來源：澎湃新聞  
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·由于PD-1抗體免疫治療已經(jīng)成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸腫瘤的標準治療方案，人們對其在局部晚期中的療效寄予了厚望。美國埃默里大學(xué)Nabil F. Saba教授在本研究的相關(guān)評論中說：“在包括鼻咽癌在內(nèi)的局部晚期頭頸部腫瘤中，這是第一次觀察到免疫治療顯著提高了療效�！�
抗PD-1（程序性死亡受體1）治療和化療是復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的推薦一線治療，但在局部晚期鼻咽癌患者中，PD-1阻斷的作用仍然未知。
2024年5月30日，《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表的一項研究，評估了在高危局部晚期鼻咽癌患者的標準化學(xué)放療中添加PD-1抑制劑信迪利單抗的治療效果。結(jié)果是：研究者在國際上首次發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗在標準放化療基礎(chǔ)上顯著提高了高危局部晚期鼻咽癌患者的無事件生存率，副作用可以耐受，該方案目前已寫入中國臨床腫瘤學(xué)會鼻咽癌診療指南。
這一名為CONTNUUM的試驗是一項多中心、開放、隨機對照試驗，由中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿院士領(lǐng)銜，聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、佛山市第一人民醫(yī)院、貴州省腫瘤醫(yī)院、廣州市番禺中心醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院共同開展。
在中國，鼻咽癌屬于高發(fā)癌種，占全球鼻咽癌新發(fā)病例的48%，以華南地區(qū)尤為高發(fā)。由于鼻咽癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不特異，初診鼻咽癌病人中有75%為局部晚期。而且，即使接受上述標準治療后，仍有20%的病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，亟需尋找新型治療方法。
以PD-1抗體為代表的免疫治療通過激活患者自身體內(nèi)的免疫細胞來殺死腫瘤。鼻咽癌以往又被稱為淋巴上皮瘤樣癌，有豐富的淋巴細胞浸潤，因此可能非常適合免疫治療。此前，國內(nèi)外的研究均證明，PD-1抗體在已經(jīng)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌中有效。但在初診沒有轉(zhuǎn)移的局部晚期鼻咽癌病人中，其效果如何一直懸而未決。
CONTNUUM研究采用國際標準的前瞻性多中心臨床試驗設(shè)計，將高危鼻咽癌病人（T1-4N2-3M0或T4N1M0）隨機分為2組，對照組接受標準的吉西他濱+順鉑誘導(dǎo)化療聯(lián)合順鉑同期化療，試驗組在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合全程信迪利單抗治療。信迪利單抗和誘導(dǎo)化療同時開始，包括放療前3次、放療中3次和放療后6次，共12次。主要研究終點是無事件生存，事件定義為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或任何原因引起的死亡，次要終點包括無復(fù)發(fā)生存、無轉(zhuǎn)移生存、總生存、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。
從2018年12月到2020年3月，CONTINUUM試驗共入組425例病人，經(jīng)過42個月的中位隨訪后，信迪利單抗組病人的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險降低41%，3年無事件生存率從76%提高到86%（風(fēng)險比HR：0.59；95%置信區(qū)間：0.38-0.92；p=0.019）；轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低43%，無轉(zhuǎn)移生存率從83%提高到90%；復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了46%，無復(fù)發(fā)生存率從86%提高到93%。
經(jīng)過42個月的中位隨訪后，信迪利單抗組病人的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險降低41%，3年無事件生存率從76%提高到86%。
信迪利單抗組的3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率高于標準治療組（74% vs. 65%），大部分都是和放化療相關(guān)的，最常見的包括黏膜炎（33% vs. 30%）、白細胞減少（26% vs. 22%）和中性粒細胞減少（24% vs. 21%），兩組分別有2例（1%）和1例（<1%）患者發(fā)生5級毒性。信迪利單抗組3-4級免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為10%。有71%的病人能夠完成方案規(guī)定的12次信迪利單抗治療。此外，沒有觀察到信迪利單抗組患者的生活質(zhì)量顯著降低。
據(jù)悉，這項研究也存在一些不足之處：比如，所有病人都是來自高發(fā)區(qū)的中國患者，超過99%都是非角化性癌，因此，研究結(jié)論能否推廣到低發(fā)區(qū)、其他種族或角化性鱗癌的患者，還需要進一步研究。另外，CONTINUUM是一項開放標簽的試驗，和安慰劑對照的雙盲試驗相比，存在潛在的偏倚。而且，新方案的成本效益尚不明確，研究者稱，將會開展正式的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析，以回答這一問題。
由于PD-1抗體免疫治療已經(jīng)成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸腫瘤的標準治療方案，人們對其在局部晚期中的療效寄予了厚望。但近3年來，在非鼻咽癌的其他局部晚期頭頸部腫瘤（口腔癌、口咽癌、喉癌和下咽癌）中，3項在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1或PD-L1抗體的臨床試驗都是陰性結(jié)果。美國埃默里大學(xué)（Emory University）Nabil F. Saba教授在本研究的相關(guān)評論中說：“在包括鼻咽癌在內(nèi)的局部晚期頭頸部腫瘤中，這是第一次觀察到免疫治療顯著提高了療效。”
研究者認為，CONTINUUM臨床試驗的結(jié)果與既往其他頭頸腫瘤試驗結(jié)果不同的最重要原因，可能是CONTINUUM試驗使用了誘導(dǎo)PD-1抗體治療，可能提示了在放療前早期使用免疫治療的重要性。研究的相關(guān)評論指出：“盡管在免疫治療時代，押注于誘導(dǎo)治療的方法絕非通往成功的保證之路，但CONTINUUM試驗很有可能正在為我們指明正確的方向。”
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