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新研究為系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療帶來新思路
作者：江慶齡 來源：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
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近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科教授沈南和中-澳個(gè)體化免疫學(xué)聯(lián)合研究中心教授卡羅拉·維努埃薩（Carola  Vinuesa）團(tuán)隊(duì)，在國際上首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子ZEB2對狼瘡致病性B細(xì)胞新亞群ABC細(xì)胞譜系特化的調(diào)控功能和機(jī)制，相關(guān)研究發(fā)表于《科學(xué)》。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身免疫疾病的原型，其特征為自身反應(yīng)性B細(xì)胞的過度活化和自身抗體的大量產(chǎn)生，并伴隨全身性的免疫系統(tǒng)紊亂以及靶組織炎癥損傷。當(dāng)前針對B細(xì)胞的治療手段主要包括單抗類藥物和靶向B細(xì)胞重要通路的抑制劑分子藥物，但這些治療方法往往攻擊的是整體B細(xì)胞群。因此，鑒定系統(tǒng)性紅斑狼瘡中致病性的B細(xì)胞亞群，并尋找其功能紊亂的調(diào)控機(jī)制一直是狼瘡研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)通過對初發(fā)狼瘡患者進(jìn)行單細(xì)胞測序，全面分析了ABC細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征和差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，并結(jié)合Cas9基因編輯技術(shù)和體外誘導(dǎo)分化體系，成功篩選出調(diào)控人和小鼠ABC細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ZEB2。團(tuán)隊(duì)對罕見病Mowat–Wilson綜合癥（ZEB2單倍劑量不足）患兒的外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行高維流式分析后發(fā)現(xiàn)，由遺傳突變引起的ZEB2缺陷明顯降低了外周血中ABC細(xì)胞的比例。進(jìn)一步地，在狼瘡小鼠模型中，B細(xì)胞中ZEB2缺陷可以減少ABC細(xì)胞的累積并緩解自身免疫的表型。
該研究詳細(xì)揭示了ZEB2在ABC細(xì)胞中的調(diào)控機(jī)制，通過對表型和機(jī)制的綜合分析，闡明了ZEB2在決定ABC細(xì)胞的譜系特化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)，ZEB2可以通過影響JAK-STAT信號調(diào)控ABC細(xì)胞的分化和功能。ZEB2-JAK-STAT調(diào)控軸在ABC誘導(dǎo)分化過程中發(fā)揮著重要作用，而干預(yù)ZEB2下游的JAK-STAT通路則有望緩解自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展。 
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1126/science.adf8531
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