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新研究為小細(xì)胞肺癌個性化治療帶來福音
作者：江慶齡 來源：中國科學(xué)報
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同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬上海市肺科醫(yī)院教授張鵬團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員周虎團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員季紅斌團(tuán)隊(duì)、高大明團(tuán)隊(duì)合作，首次在國際上大規(guī)模表征小細(xì)胞肺癌的蛋白組學(xué)圖譜，為小細(xì)胞肺癌個性化治療帶來福音。研究結(jié)果于1月5日在線發(fā)表于《細(xì)胞》，這也是中國學(xué)者2024年在《細(xì)胞》上的開篇之作。
研究團(tuán)隊(duì)對112例小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進(jìn)行了蛋白基因組學(xué)分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了小細(xì)胞肺癌的分子特征，為小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、預(yù)后監(jiān)測、分子分型和個性化治療策略提供了新思路。
進(jìn)一步對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，研究人員發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過免疫組化實(shí)驗(yàn)在獨(dú)立隊(duì)列臨床樣本中得以驗(yàn)證。機(jī)制研究表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控細(xì)胞連接（cell-junction）相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞遷移。
其次，研究人員系統(tǒng)分析了小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細(xì)胞浸潤水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)患者腫瘤樣本中，證實(shí)了ZFHX3突變患者具有更好的治療響應(yīng)，提示ZFHX3突變或可作為小細(xì)胞肺癌免疫治療受益的生物標(biāo)志物。
最后，研究人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)將小細(xì)胞肺癌分為4個亞型，系統(tǒng)表征了各亞型獨(dú)特的分子特征并提出了潛在治療策略。這些分子分型指導(dǎo)的特異性治療策略通過患者樣本來源腫瘤的小鼠移植瘤模型和人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系來源的小鼠移植瘤模型得以驗(yàn)證。
該研究是國際上首次大規(guī)模對小細(xì)胞肺癌臨床隊(duì)列開展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，這些研究成果為小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制解析、預(yù)后檢測、分子分型及個性化治療提供了理論依據(jù)，同時產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，推動小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。 
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.004
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