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溶瘤病毒療法在后期試驗中獲得罕見成功
作者：李惠鈺 來源：中國科學報
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溶瘤病毒療法曾被吹捧為癌癥治療的下一個重大事件，但它一直令人失望，不停地在臨床試驗中失敗。不過，近日，這種非傳統(tǒng)癌癥療法在一項小型3期臨床試驗初步結(jié)果中顯示出積極的療效。數(shù)據(jù)顯示，美國CG Oncology公司開發(fā)的一種溶瘤病毒消除了66名對主流治療無效的膀胱癌癥患者中64%的腫瘤。
不過，該臨床研究隨訪期僅為6個月，還需要進行更多研究。但美國路易斯安那州立大學醫(yī)學中心的外科腫瘤學家Omeed Moaven表示，即使是第三階段的陽性結(jié)果也足以“撼動溶瘤病毒的世界”。如果這些早期數(shù)據(jù)中顯示的前景得到證實，這種溶瘤病毒可能成為美國第二種獲得監(jiān)管批準的病毒，這將是一個里程碑，對目前正在進行的數(shù)十項其他試驗來說是個好兆頭。試驗成功也將證明設(shè)計病毒對腫瘤進行免疫攻擊而不僅僅是直接攻擊惡性細胞的策略是正確的。
美國亞利桑那州立大學的病毒學家Grant McFadden說，這些病毒通常是良性變種，如單純皰疹病毒和腺病毒，經(jīng)過修飾使其更安全、更有效，可以在腫瘤細胞中繁殖，但不能在健康細胞中繁殖。
病毒劑量在動物研究中效果很好，有時達到100%的治愈率。但經(jīng)過70多年在世界各地的臨床試驗，只有一種針對晚期黑色素瘤的改良型單純皰疹病毒1型（HSV1）T-VEC表現(xiàn)良好，足以獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準。其他3種溶瘤病毒在美國以外的國家也獲得了批準，最近一種治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物于2021年在日本獲得批準。
加拿大阿爾伯塔大學的病毒學家Mary Hitt列舉了臨床試驗失敗的原因——起初，每個人都擔心不安全，因此，許多試驗使用的是虛弱的病毒，效果不佳。另一個問題是研究人員不了解溶瘤病毒是如何工作的。
美國匹茲堡大學的免疫學家Greg Delgoffe說，科學家曾認為“這些病毒是直接殺死腫瘤細胞的靈丹妙藥”。但通過動物研究和對臨床試驗中接受治療的患者腫瘤樣本的分析，研究人員意識到病毒本身能消滅相對較少的腫瘤細胞。相反，溶瘤病毒會刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥，吸引T細胞等抗癌戰(zhàn)士，破壞保護腫瘤的防御。
許多公司現(xiàn)在正試圖將溶瘤病毒轉(zhuǎn)化為治療方法，90多項臨床試驗正在測試或即將開始。CG Oncolog開發(fā)的一種無害的腺病毒就是一個競爭者。該公司為其配備了一種基因，可以刺激受感染的癌細胞產(chǎn)生免疫刺激分子，促進T細胞的攻擊。
在第三階段的試驗中，這種病毒在沒有擴散到器官肌肉壁的癌癥患者身上進行了測試。治療開始后，醫(yī)生每3個月對參與者進行一次評估。76%的患者在一次或多次檢查中都無法檢測到腫瘤，其中74%的患者腫瘤至少6個月內(nèi)沒有復發(fā)。
其他候選溶瘤病毒也可能很快就會有機會。例如，美國布萊根婦女醫(yī)院的神經(jīng)外科醫(yī)生E.Antonio Chiocca和同事正在測試一種工程化的HSV1對抗膠質(zhì)母細胞瘤，這種膠質(zhì)瘤通常在不到兩年時間內(nèi)導致患者死亡。Chiocca團隊使用了一種基因恢復的病毒版本，被設(shè)計成只在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中啟動。研究人員在一項針對41名腫瘤復發(fā)的患者的1期試驗中發(fā)現(xiàn)，這種版本是安全的。該病毒還允許T細胞侵入腫瘤�？茖W家在《自然》報道稱，進入的T細胞越多，患者存活的時間就越長。
改善溶瘤病毒的另一個途徑是將其與其他免疫療法或化療和放療相結(jié)合。檢查點抑制劑是顯而易見的合作伙伴，因為它們阻礙了腫瘤關(guān)閉T細胞的機制。此前報道的一項1期試驗中，美國丹娜法伯癌癥研究院的醫(yī)學腫瘤學家Ann Silk和團隊給患有黑色素瘤的患者服用檢查點抑制劑派姆單抗和柯薩奇病毒，這種病毒通常會導致兒童出現(xiàn)輕微的呼吸道癥狀。約47%的患者腫瘤縮小，而在單獨使用派姆單抗的試驗中，這一比例為42%。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2
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