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mRNA疫苗可能會產(chǎn)生意想不到的蛋白質(zhì)
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2024-1-3] [發(fā)布人:邵玉倩] [閱讀次數(shù):] [返回]
mRNA疫苗可能會產(chǎn)生意想不到的蛋白質(zhì)
作者：李惠鈺 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://qp8008.cn
即使在新冠疫情期間接種了數(shù)十億劑疫苗后，信使核糖核酸（mRNA）疫苗仍令人驚訝。近日，《自然》發(fā)表的一項研究表明，mRNA疫苗可能會促使細胞產(chǎn)生少量意想不到的蛋白質(zhì)。研究人員提出一種解決方案，有助于使未來基于mRNA的疫苗或藥物更安全、更有效。
英國利茲大學(xué)的病毒學(xué)家Stephen Griffin表示，這項“里程碑式的研究”為細胞如何從天然和人工mRNA中制造蛋白質(zhì)提供了新的見解。他補充說：“未來，RNA技術(shù)在疫苗之外的一些更廣泛的治療用途可能涉及更高、更頻繁的給藥，因此任何可能的問題都需要解決�！�
mRNA鏈將細胞基因編碼的藍圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質(zhì)制造機器。核糖體一次讀取mRNA的3個堿基，每個所謂的密碼子都指定蛋白質(zhì)中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質(zhì)配方的人工mRNA組成。對于疫苗來說，目標(biāo)是對蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，例如新冠病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導(dǎo)人體自身細胞產(chǎn)生一種可以治療疾病的蛋白質(zhì)。
但是，由于外來RNA通常意味著病毒正在攻擊，細胞往往會識別并破壞它。美國賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó和Drew Weissman幾十年前就發(fā)現(xiàn)，如果他們改變了mRNA的一個堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么經(jīng)過修飾的鏈可以在足夠長的時間內(nèi)躲避這種破壞，使細胞能夠制造出預(yù)期的蛋白質(zhì)。這項研究有助于加快開發(fā)潛在的mRNA疫苗和療法。
然而，這項新工作發(fā)現(xiàn)，RNA修飾策略有一個陷阱。英國劍橋大學(xué)的毒理學(xué)家Anne Willis、James Thaventhiran及同事都想知道，假尿嘧啶可能對蛋白質(zhì)制造過程產(chǎn)生什么影響？核糖體有時會錯誤地讀取天然mRNA，當(dāng)插入改變的堿基時這種錯誤是否會更常見？他們設(shè)計的mRNA，只有當(dāng)核糖體“滑動”并開始錯誤地讀取3個字母的密碼子時，才會促使培養(yǎng)皿中的細胞產(chǎn)生熒光蛋白，這種錯誤被稱為移碼。對于天然mRNA，這通常會產(chǎn)生被細胞分解的無活性蛋白質(zhì)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在美國輝瑞和莫德納公司生產(chǎn)的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導(dǎo)移碼蛋白。在他們的實驗中，大約8%的實驗mRNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)發(fā)生了移碼。
為了測試同樣的效果是否會在體內(nèi)發(fā)生，研究小組比較了接種輝瑞公司生產(chǎn)的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用較少的基于DNA的疫苗的小鼠免疫反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，接種輝瑞疫苗的小鼠產(chǎn)生了針對移碼衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒有。
研究人員隨后檢查了20名接種阿斯利康疫苗的人和21名接種輝瑞疫苗的人的免疫反應(yīng)。大約1/3的輝瑞疫苗接種者的血液樣本顯示出對移碼蛋白的免疫反應(yīng)，阿斯利康疫苗接種者的樣本則沒有。研究人員說，沒有人報告他們對特定疫苗有任何副作用，也沒有證據(jù)表明移碼蛋白是有害的。
劍橋大學(xué)團隊在新聞發(fā)布會上強調(diào)，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。Karikó指出，當(dāng)受感染的細胞產(chǎn)生病毒蛋白時，移碼經(jīng)常自然發(fā)生，這些移碼蛋白可以自然地擴大身體的免疫反應(yīng)。
但Thaventhiran表示，移碼在mRNA技術(shù)的其他應(yīng)用中可能更為重要，例如癌癥疫苗，該疫苗旨在觸發(fā)對腫瘤特異性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。癌癥患者可能接受了其他改變自身免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯誤蛋白質(zhì)和可能引發(fā)的任何免疫反應(yīng)的影響。
劍橋大學(xué)團隊通過進一步實驗揭示了產(chǎn)生移碼的原因，以及避免它們的可能方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)核糖體遇到假尿嘧啶時速度會減慢，尤其是當(dāng)序列中包含幾個假尿嘧啶時。Willis說，這可能是因為改變的堿基與核糖體“不像標(biāo)準(zhǔn)堿基那樣適合”，這增加了移碼的機會。研究人員還開發(fā)了一種算法，可以識別潛在的問題序列，并用不太可能導(dǎo)致失誤的序列替換它們。Willis說，因為有同義密碼子，所以仍然會產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)，只是更準(zhǔn)確。
德國法蘭克福歌德大學(xué)的分子生物學(xué)家Rolf Marschalek說，希望看到更多證據(jù)才能確信移碼是修飾mRNA的一個重要問題。但他也認(rèn)為，這項新研究并不是擔(dān)心mRNA疫苗安全性的理由。“更大的問題是，人們低估了奧密克戎變異株，沒有得到最新的加強針�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
作者：李惠鈺 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://qp8008.cn
即使在新冠疫情期間接種了數(shù)十億劑疫苗后，信使核糖核酸（mRNA）疫苗仍令人驚訝。近日，《自然》發(fā)表的一項研究表明，mRNA疫苗可能會促使細胞產(chǎn)生少量意想不到的蛋白質(zhì)。研究人員提出一種解決方案，有助于使未來基于mRNA的疫苗或藥物更安全、更有效。
英國利茲大學(xué)的病毒學(xué)家Stephen Griffin表示，這項“里程碑式的研究”為細胞如何從天然和人工mRNA中制造蛋白質(zhì)提供了新的見解。他補充說：“未來，RNA技術(shù)在疫苗之外的一些更廣泛的治療用途可能涉及更高、更頻繁的給藥，因此任何可能的問題都需要解決�！�
mRNA鏈將細胞基因編碼的藍圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質(zhì)制造機器。核糖體一次讀取mRNA的3個堿基，每個所謂的密碼子都指定蛋白質(zhì)中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質(zhì)配方的人工mRNA組成。對于疫苗來說，目標(biāo)是對蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，例如新冠病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導(dǎo)人體自身細胞產(chǎn)生一種可以治療疾病的蛋白質(zhì)。
但是，由于外來RNA通常意味著病毒正在攻擊，細胞往往會識別并破壞它。美國賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó和Drew Weissman幾十年前就發(fā)現(xiàn)，如果他們改變了mRNA的一個堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么經(jīng)過修飾的鏈可以在足夠長的時間內(nèi)躲避這種破壞，使細胞能夠制造出預(yù)期的蛋白質(zhì)。這項研究有助于加快開發(fā)潛在的mRNA疫苗和療法。
然而，這項新工作發(fā)現(xiàn)，RNA修飾策略有一個陷阱。英國劍橋大學(xué)的毒理學(xué)家Anne Willis、James Thaventhiran及同事都想知道，假尿嘧啶可能對蛋白質(zhì)制造過程產(chǎn)生什么影響？核糖體有時會錯誤地讀取天然mRNA，當(dāng)插入改變的堿基時這種錯誤是否會更常見？他們設(shè)計的mRNA，只有當(dāng)核糖體“滑動”并開始錯誤地讀取3個字母的密碼子時，才會促使培養(yǎng)皿中的細胞產(chǎn)生熒光蛋白，這種錯誤被稱為移碼。對于天然mRNA，這通常會產(chǎn)生被細胞分解的無活性蛋白質(zhì)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在美國輝瑞和莫德納公司生產(chǎn)的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導(dǎo)移碼蛋白。在他們的實驗中，大約8%的實驗mRNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)發(fā)生了移碼。
為了測試同樣的效果是否會在體內(nèi)發(fā)生，研究小組比較了接種輝瑞公司生產(chǎn)的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用較少的基于DNA的疫苗的小鼠免疫反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，接種輝瑞疫苗的小鼠產(chǎn)生了針對移碼衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒有。
研究人員隨后檢查了20名接種阿斯利康疫苗的人和21名接種輝瑞疫苗的人的免疫反應(yīng)。大約1/3的輝瑞疫苗接種者的血液樣本顯示出對移碼蛋白的免疫反應(yīng)，阿斯利康疫苗接種者的樣本則沒有。研究人員說，沒有人報告他們對特定疫苗有任何副作用，也沒有證據(jù)表明移碼蛋白是有害的。
劍橋大學(xué)團隊在新聞發(fā)布會上強調(diào)，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。Karikó指出，當(dāng)受感染的細胞產(chǎn)生病毒蛋白時，移碼經(jīng)常自然發(fā)生，這些移碼蛋白可以自然地擴大身體的免疫反應(yīng)。
但Thaventhiran表示，移碼在mRNA技術(shù)的其他應(yīng)用中可能更為重要，例如癌癥疫苗，該疫苗旨在觸發(fā)對腫瘤特異性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。癌癥患者可能接受了其他改變自身免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯誤蛋白質(zhì)和可能引發(fā)的任何免疫反應(yīng)的影響。
劍橋大學(xué)團隊通過進一步實驗揭示了產(chǎn)生移碼的原因，以及避免它們的可能方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)核糖體遇到假尿嘧啶時速度會減慢，尤其是當(dāng)序列中包含幾個假尿嘧啶時。Willis說，這可能是因為改變的堿基與核糖體“不像標(biāo)準(zhǔn)堿基那樣適合”，這增加了移碼的機會。研究人員還開發(fā)了一種算法，可以識別潛在的問題序列，并用不太可能導(dǎo)致失誤的序列替換它們。Willis說，因為有同義密碼子，所以仍然會產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)，只是更準(zhǔn)確。
德國法蘭克福歌德大學(xué)的分子生物學(xué)家Rolf Marschalek說，希望看到更多證據(jù)才能確信移碼是修飾mRNA的一個重要問題。但他也認(rèn)為，這項新研究并不是擔(dān)心mRNA疫苗安全性的理由。“更大的問題是，人們低估了奧密克戎變異株，沒有得到最新的加強針�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3
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