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靶向凝血酶的口服環(huán)肽藥物問世
作者：張佳欣 來源：科技日報
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科技日報訊 （記者張佳欣）大量蛋白質(zhì)對于治療疾病至關(guān)重要，然而要將其制成口服藥，幾十年來一直難以取得突破。這些蛋白質(zhì)的給藥途徑一般是注射，對患者來說很不方便。據(jù)《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志28日報道，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院科學(xué)家在藥物開發(fā)方面取得了一個重要里程碑，為一類新的口服藥物打開了大門，解決了制藥業(yè)長期存在的一大挑戰(zhàn)。
研究人員表示，有許多疾病靶點已經(jīng)確定，但無法開發(fā)出具有穩(wěn)定性的靶向治療藥物。環(huán)肽是一種多功能分子，以其高親和力和特異性而聞名，擅長與靶點蛋白表面結(jié)合。但開發(fā)環(huán)肽作為口服藥物十分困難，因為它們存在被胃腸道迅速消化或吸收不良等問題，極大地限制了其應(yīng)用。
此次研究重點是環(huán)肽，目標(biāo)是凝血酶。凝血酶是關(guān)鍵的疾病靶標(biāo)，在血液凝固中發(fā)揮核心作用。為了產(chǎn)生能夠靶向凝血酶且足夠穩(wěn)定的環(huán)肽，研究人員開發(fā)了一種兩步合成策略，以合成大量具有硫醚鍵的環(huán)肽，提高了這些環(huán)肽在口服時的代謝穩(wěn)定性。
新方法包括兩個步驟，在同一個反應(yīng)容器中進行，被稱為“兩步一鍋法”。第一步是合成線性肽，然后經(jīng)過化學(xué)過程形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即“環(huán)化”；第二步，環(huán)化的多肽要經(jīng)歷酰化，這是一個將羧酸附著在其上的過程，進一步使分子結(jié)構(gòu)多樣化。
使用該方法，研究人員生成了一個包含8448個環(huán)肽的綜合庫，平均分子質(zhì)量約為650道爾頓（Da)，僅略高于建議口服小分子的最大限制500Da。
在大鼠身上測試時，口服肽藥物生物利用度高達18%，這意味著當(dāng)口服環(huán)肽藥物時，18%的環(huán)肽藥物成功地進入血液并起到治療作用�？诜�環(huán)肽通常的生物利用度低于2%，18%意味著實質(zhì)性進步。
研究團隊將環(huán)肽變成了口服給藥，為治療一系列疾病開辟了可能性。該方法還可以改造成針對更廣泛的蛋白質(zhì)，有望為醫(yī)療領(lǐng)域帶來前所未有的突破。
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