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研究提出分而后合的脂質(zhì)體PROTAC策略
作者：刁雯蕙 來源：中國科學報
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近日，深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心的李子剛、尹豐課題組，在《美國化學會志》發(fā)表最新研究成果，提出了一種脂質(zhì)體組裝形成的Liposome Split-and-Mix PROTAC（LipoSM-PROTAC）體系，該體系具有葉酸選擇性降解靶標蛋白的功能。研究人員以雌激素受體蛋白（ERα）為模型，通過體外實驗驗證發(fā)現(xiàn)該體系具有顯著降解雌激素受體蛋白的效果。
蛋白水解靶向嵌合體技術(shù)（PROTAC）已成為新藥研發(fā)的新戰(zhàn)略，為疾病的治療提供了新方法。PROTAC技術(shù)具有靶向不可成藥靶點、高催化活性、克服耐藥性等優(yōu)勢。同時，在結(jié)構(gòu)上，PROTAC通常由合適的Linker連接結(jié)合靶蛋白、E3連接酶配體形成線性結(jié)構(gòu)，但這種線性結(jié)構(gòu)與對應蛋白的結(jié)合效率較低。
基于傳統(tǒng)PROTAC僅能一一結(jié)合對應蛋白的缺陷，研究人員另辟新徑，提出了分合（Split-and-Mix，SM）納米自調(diào)節(jié)平臺，可用于篩選投入組裝分子以及組裝分子的比例，驗證結(jié)果表明SM-PROTAC可顯著降解雌激素受體蛋白等多個靶點蛋白，但是起效降解濃度較高。因此，迫切需要開發(fā)一種具有高效降解功能的其他載體的SM體系。
對此，研究人員進一步提出了一種基于脂質(zhì)體的分合（Split-and-Mix）納米自調(diào)節(jié)平臺，命名為LipoSM-PROTAC，并且在生物學領(lǐng)域?qū)ζ鋺�用進行了驗證。
此外，為深入評估LipoSM-PROTAC平臺的生物學性能，研究人員以雌激素受體蛋白作為模型靶點，驗證了其降解活性、降解機制以及可調(diào)比例的能力。通過流式細胞儀穿膜實驗，作者驗證了LipoSM-PROTAC平臺具備細胞選擇性攝取的特性，這為解決藥物在正常組織或細胞中引起的不良反應提供了新的解決方案。
此外，實驗還證明，作者成功開發(fā)了一種新型的高效藥物研發(fā)平臺，其起效濃度比多肽SM-PROTAC低50-100倍，同時具備葉酸選擇性遞送的特性，能夠精準靶向特定細胞系，生物安全性能優(yōu)越，同時具備巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，廣泛適用于多個生物應用領(lǐng)域。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.3c05948
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