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誰(shuí)懂啊！癌細(xì)胞的“內(nèi)心”
[所屬分類(lèi):行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2023-9-18] [發(fā)布人:邵玉倩] [閱讀次數(shù):] [返回]
誰(shuí)懂啊！癌細(xì)胞的“內(nèi)心”
作者：李晨 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司 http://qp8008.cn
自T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其識(shí)別機(jī)制一直是免疫學(xué)研究的核心問(wèn)題。
9月6日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)教授張永輝團(tuán)隊(duì)和湖北大學(xué)生命科學(xué)院教授郭瑞庭團(tuán)隊(duì)完成的免疫學(xué)重要突破。他們揭示了γδT細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制，為免疫治療和疫苗研發(fā)等帶來(lái)了新的前景。
另一類(lèi)T細(xì)胞的“神秘”識(shí)別機(jī)制
“20年前我就開(kāi)始關(guān)注這個(gè)問(wèn)題了�！鄙钜�11點(diǎn)，張永輝還沒(méi)有離開(kāi)清華大學(xué)藥學(xué)院的辦公室。這是他的工作常態(tài)。
2003年，張永輝在美國(guó)就開(kāi)始研究與γδT細(xì)胞相關(guān)的代謝通路。他介紹，免疫系統(tǒng)是人體抵御外界細(xì)菌、病毒，保護(hù)機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要機(jī)制。其中，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中最重要的成分之一，擔(dān)負(fù)著識(shí)別“異我”，發(fā)出警示信號(hào)，啟動(dòng)免疫機(jī)制的重要作用。αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞是T細(xì)胞的兩種類(lèi)型。
其中，αβT細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制研究分別在1980年和1996年兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。然而，另外一類(lèi)T細(xì)胞——γδT細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制一直沒(méi)有得到全面解析。
張永輝告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，αβT細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制已經(jīng)成為一套經(jīng)典理論。αβT細(xì)胞對(duì)“異我”的識(shí)別依賴于目標(biāo)細(xì)胞——病原體或腫瘤細(xì)胞表面的相容性復(fù)合體蛋白（MHC）。多肽抗原能夠錨定在MHC的胞外段，從而與αβT細(xì)胞受體發(fā)生相互作用，啟動(dòng)αβT細(xì)胞的活化。
“對(duì)αβT細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的認(rèn)知，奠定了眾多醫(yī)療技術(shù)的理論基礎(chǔ)，包括疫苗接種、自身免疫疾病治療及腫瘤細(xì)胞治療等�！睆堄垒x說(shuō)，然而，γδT細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制非常獨(dú)特，它對(duì)“異我”的識(shí)別既不通過(guò)MHC，也不依賴于多肽抗原�！吧钊肓私猞忙腡細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制將有望拓展醫(yī)學(xué)技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域，擺脫αβT細(xì)胞的傳統(tǒng)框架�！�
“科學(xué)的認(rèn)知需要積累，不是一蹴而就的。”張永輝說(shuō)，γδT細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的研究經(jīng)歷了很長(zhǎng)的時(shí)間。
直到上世紀(jì)90年代，科學(xué)家才慢慢發(fā)現(xiàn)，γδT細(xì)胞之所以能對(duì)腫瘤或病原體發(fā)生反應(yīng)，是因?yàn)檫@些“異我”細(xì)胞內(nèi)部能產(chǎn)生磷抗原。而磷抗原能夠激活人體外周血中最大類(lèi)的γδT細(xì)胞。
然而，處于靶細(xì)胞外部的T細(xì)胞如何感知隱藏在其內(nèi)部的磷抗原，也就是靶細(xì)胞“內(nèi)心”的變化，終究很難于理解。
直到2010年前后，科學(xué)界開(kāi)始將注意力集中在一種跨膜蛋白BTN3A1的重要作用。
這個(gè)時(shí)候，張永輝回到清華大學(xué)開(kāi)始建立自己的課題組，探索代謝對(duì)免疫的調(diào)控，并提出“類(lèi)異戊二烯”這類(lèi)自然界最保守、最廣泛的代謝通路對(duì)免疫的影響是深刻且久遠(yuǎn)的。
“磷抗原實(shí)際上是類(lèi)異戊二烯這種脂質(zhì)產(chǎn)物的起始原料或者中間體。”張永輝說(shuō)，此后，科學(xué)家們漸漸發(fā)現(xiàn)了磷抗原激起免疫機(jī)制的一張張“拼圖”。
曾被經(jīng)典理論“帶偏”的研究
“靶細(xì)胞跨膜蛋白BTN3A1對(duì)于γδT細(xì)胞的作用，就像MHC對(duì)于αβT細(xì)胞的作用�！睆堄垒x說(shuō)，然而，“抗原結(jié)合在MHC的胞外段進(jìn)而活化T細(xì)胞”是免疫學(xué)領(lǐng)域內(nèi)對(duì)αβT細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的“經(jīng)典”理解，這也誤導(dǎo)了一些學(xué)者在γδT細(xì)胞識(shí)別模式上犯了“形式上”的錯(cuò)誤。
2013年，一項(xiàng)發(fā)表在《自然—免疫》上的研究指出，磷抗原通過(guò)與靶細(xì)胞上跨膜蛋白BTN3A1胞外段的結(jié)合來(lái)啟動(dòng)T細(xì)胞。盡管這一機(jī)制類(lèi)似于傳統(tǒng)的多肽抗原通過(guò)與MHC分子的胞外段結(jié)合來(lái)激活αβT細(xì)胞的方式，但與磷抗原在靶細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的情況不相符，引發(fā)了學(xué)界的質(zhì)疑。
2019年，張永輝團(tuán)隊(duì)探索跨膜蛋白BTN3A1的晶體結(jié)構(gòu)。當(dāng)時(shí)還在張永輝團(tuán)隊(duì)攻讀博士學(xué)位的論文第一作者楊云云通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BTN3A1的胞內(nèi)段才是磷抗原結(jié)合的位點(diǎn)。這一成果在《免疫學(xué)》雜志上發(fā)表后，解決了長(zhǎng)期存在的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。
可這也帶來(lái)了理解上的困難——既然結(jié)合位點(diǎn)在靶細(xì)胞內(nèi)部，那么γδT細(xì)胞如何才能識(shí)別靶細(xì)胞內(nèi)部的抗原變化呢？
“我原來(lái)是學(xué)化學(xué)的，轉(zhuǎn)到免疫學(xué)研究上來(lái)。”所以，張永輝對(duì)分子之間的相互作用很敏感。這幫助他產(chǎn)生了一個(gè)重要的設(shè)想。
“因?yàn)棣忙腡細(xì)胞受體對(duì)腫瘤及病原體的感知異常靈敏，而磷抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)不足于高效激活γδT 細(xì)胞。”張永輝團(tuán)隊(duì)因此推測(cè)，在這個(gè)過(guò)程中存在著B(niǎo)TN3A1的“免疫伙伴”——或許是一個(gè)尚未被發(fā)現(xiàn)的蛋白。
跨膜蛋白千千萬(wàn)，篩選起來(lái)談何易。
楊云云進(jìn)入到郭瑞庭團(tuán)隊(duì)繼續(xù)相關(guān)研究，而正在攻讀博士學(xué)位的袁琳潔接過(guò)了棒。面對(duì)困難，咬著牙也要上，那就是一個(gè)一個(gè)蛋白地篩選。
經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的篩選研究，袁琳潔終于找到了那個(gè)神秘的“免疫伙伴”，那就是BTN2A1，它和BTN3A1“長(zhǎng)得”非常相似，簡(jiǎn)直就像一對(duì)“雙胞胎”。
這時(shí)候，他們信心倍增，準(zhǔn)備再接再厲，搞清楚整個(gè)識(shí)別機(jī)制后再發(fā)表論文。
然而，意外發(fā)生了。2020年，澳大利亞的科學(xué)家率先在《科學(xué)》雜志上報(bào)道了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，并且明確了BTN2A1的胞外段直接與γδT細(xì)胞受體結(jié)合。
得知這個(gè)消息后，團(tuán)隊(duì)成員是崩潰的。
冷靜之后，張永輝鼓勵(lì)大家振作。因?yàn)椤犊茖W(xué)》的發(fā)現(xiàn)證明他們的假設(shè)和研究思路都是正確的。與此同時(shí)，《科學(xué)》雜志報(bào)道的內(nèi)容還沒(méi)有完全講清楚胞內(nèi)段的結(jié)合是如何發(fā)生，繼而又如何導(dǎo)致胞外段對(duì)T細(xì)胞的激活，以及兩個(gè)跨膜蛋白究竟如何“團(tuán)結(jié)協(xié)作”……
這個(gè)問(wèn)題還有未解之謎，還有空間，必須堅(jiān)持下去。
免疫學(xué)里的“分子膠水”
“胞內(nèi)是磷抗原的起始，跨膜‘雙胞胎’蛋白的作用，必定離不開(kāi)胞內(nèi)的研究。張永輝說(shuō)。
9月6日深夜，論文正式在線，張永輝發(fā)了這樣一條朋友圈：這項(xiàng)研究窮盡了實(shí)驗(yàn)室的力量。從CRISP—CAS9篩選開(kāi)始，從人到羊駝，這篇nature文章涵蓋了6個(gè)單細(xì)胞原子力顯微鏡測(cè)試，12個(gè)晶體結(jié)構(gòu)的獲取，13個(gè)磷抗原的化學(xué)合成，39個(gè)ITC研究，39個(gè)Chimeric engineering，多次MD計(jì)算，無(wú)數(shù)的免疫實(shí)驗(yàn)及其它生物物理測(cè)試。
通過(guò)多種技術(shù)，他們?cè)敿?xì)地展示了磷抗原如何像“分子膠水”一樣，促進(jìn)了BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部的緊密結(jié)合。
“分子膠水”這一自然現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有30余年歷史。張永輝介紹，顧名思義，膠水的功能是黏附，美國(guó)科學(xué)家Stuart L Schreiber在30年前發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素能夠?qū)蓚�(gè)原來(lái)不相干的蛋白拉到一起。這是分子膠水概念的來(lái)源。
但此前很少有人在免疫學(xué)里應(yīng)用到“分子膠水”這一概念。這一次，依然是早年學(xué)習(xí)的化學(xué)知識(shí)為他們的團(tuán)隊(duì)找到了完美的解釋。
BTN3A1與BTN2A1往往相伴相隨，它們的胞外部位結(jié)合在一起，胞內(nèi)部位互相分離。當(dāng)磷抗原像膠水一樣把二者位于細(xì)胞內(nèi)的部位拉到一起后，原來(lái)挨在一起的胞外結(jié)合部分開(kāi)了。
分開(kāi)后“自由”的BTN3A1與BTN2A1同時(shí)與gdT細(xì)胞結(jié)合�！皞�(gè)人的力量是有效的，合作的力量是強(qiáng)大的。”張永輝說(shuō)，兩個(gè)蛋白共同參與了對(duì)磷抗原的捕獲和對(duì)gdT細(xì)胞的激活，這一發(fā)現(xiàn)完美地解釋了γδT細(xì)胞的“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力——即在兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能夠被高效地“鎖定”。
農(nóng)歷大年三十，張永輝把論文投給了《自然》雜志。大年初一的鞭炮聲把他吵醒，打開(kāi)電腦，他收到了論文已經(jīng)送審的郵件。
一個(gè)月后，評(píng)審意見(jiàn)返回，其中兩名評(píng)審人給出了高度的評(píng)價(jià)，另一名評(píng)審人則提出了許多修改要求。3個(gè)月后修改稿發(fā)回，他們陷入了漫長(zhǎng)的等待中。
論文尚未確定能否發(fā)表，但張永輝還是在6月里斯本舉行的γδT細(xì)胞國(guó)際會(huì)議上報(bào)告了他們的工作。詳實(shí)而精彩的演講得到了免疫學(xué)同行的認(rèn)可。
“或許是那次報(bào)告讓同行們了解了我是如何從化學(xué)的角度看待免疫識(shí)別�！睆堄垒x說(shuō)，很快論文被接受了。
“T細(xì)胞對(duì)磷抗原的識(shí)別為疫苗接種和自身免疫性疾病的治療帶來(lái)了新思路�！睆堄垒x說(shuō)，一種癌細(xì)胞幾乎就對(duì)應(yīng)一種多肽抗原。在癌癥治療和疫苗研制過(guò)程中，傳統(tǒng)的利用αβT細(xì)胞的療法需要針對(duì)多樣化的多肽抗原“定制”方案。而胞內(nèi)產(chǎn)生的磷抗原卻只有一種，因而更易于識(shí)別。
不過(guò)，他強(qiáng)調(diào)，由于磷抗原不穩(wěn)定，容易水解，“成藥性差”，可以考慮通過(guò)一種藥物分子替代磷抗原，實(shí)現(xiàn)分子膠水的功能，使得γδT細(xì)胞能夠高效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞。
“希望我們的工作能打開(kāi)認(rèn)知塵封的大門(mén)，引來(lái)免疫治療新的曙光�！睆堄垒x說(shuō)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06525-3
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作者：李晨 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司 http://qp8008.cn
自T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其識(shí)別機(jī)制一直是免疫學(xué)研究的核心問(wèn)題。
9月6日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)教授張永輝團(tuán)隊(duì)和湖北大學(xué)生命科學(xué)院教授郭瑞庭團(tuán)隊(duì)完成的免疫學(xué)重要突破。他們揭示了γδT細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制，為免疫治療和疫苗研發(fā)等帶來(lái)了新的前景。
另一類(lèi)T細(xì)胞的“神秘”識(shí)別機(jī)制
“20年前我就開(kāi)始關(guān)注這個(gè)問(wèn)題了�！鄙钜�11點(diǎn)，張永輝還沒(méi)有離開(kāi)清華大學(xué)藥學(xué)院的辦公室。這是他的工作常態(tài)。
2003年，張永輝在美國(guó)就開(kāi)始研究與γδT細(xì)胞相關(guān)的代謝通路。他介紹，免疫系統(tǒng)是人體抵御外界細(xì)菌、病毒，保護(hù)機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要機(jī)制。其中，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中最重要的成分之一，擔(dān)負(fù)著識(shí)別“異我”，發(fā)出警示信號(hào)，啟動(dòng)免疫機(jī)制的重要作用。αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞是T細(xì)胞的兩種類(lèi)型。
其中，αβT細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制研究分別在1980年和1996年兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。然而，另外一類(lèi)T細(xì)胞——γδT細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制一直沒(méi)有得到全面解析。
張永輝告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，αβT細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制已經(jīng)成為一套經(jīng)典理論。αβT細(xì)胞對(duì)“異我”的識(shí)別依賴于目標(biāo)細(xì)胞——病原體或腫瘤細(xì)胞表面的相容性復(fù)合體蛋白（MHC）。多肽抗原能夠錨定在MHC的胞外段，從而與αβT細(xì)胞受體發(fā)生相互作用，啟動(dòng)αβT細(xì)胞的活化。
“對(duì)αβT細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的認(rèn)知，奠定了眾多醫(yī)療技術(shù)的理論基礎(chǔ)，包括疫苗接種、自身免疫疾病治療及腫瘤細(xì)胞治療等�！睆堄垒x說(shuō)，然而，γδT細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制非常獨(dú)特，它對(duì)“異我”的識(shí)別既不通過(guò)MHC，也不依賴于多肽抗原�！吧钊肓私猞忙腡細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制將有望拓展醫(yī)學(xué)技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域，擺脫αβT細(xì)胞的傳統(tǒng)框架�！�
“科學(xué)的認(rèn)知需要積累，不是一蹴而就的。”張永輝說(shuō)，γδT細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的研究經(jīng)歷了很長(zhǎng)的時(shí)間。
直到上世紀(jì)90年代，科學(xué)家才慢慢發(fā)現(xiàn)，γδT細(xì)胞之所以能對(duì)腫瘤或病原體發(fā)生反應(yīng)，是因?yàn)檫@些“異我”細(xì)胞內(nèi)部能產(chǎn)生磷抗原。而磷抗原能夠激活人體外周血中最大類(lèi)的γδT細(xì)胞。
然而，處于靶細(xì)胞外部的T細(xì)胞如何感知隱藏在其內(nèi)部的磷抗原，也就是靶細(xì)胞“內(nèi)心”的變化，終究很難于理解。
直到2010年前后，科學(xué)界開(kāi)始將注意力集中在一種跨膜蛋白BTN3A1的重要作用。
這個(gè)時(shí)候，張永輝回到清華大學(xué)開(kāi)始建立自己的課題組，探索代謝對(duì)免疫的調(diào)控，并提出“類(lèi)異戊二烯”這類(lèi)自然界最保守、最廣泛的代謝通路對(duì)免疫的影響是深刻且久遠(yuǎn)的。
“磷抗原實(shí)際上是類(lèi)異戊二烯這種脂質(zhì)產(chǎn)物的起始原料或者中間體。”張永輝說(shuō)，此后，科學(xué)家們漸漸發(fā)現(xiàn)了磷抗原激起免疫機(jī)制的一張張“拼圖”。
曾被經(jīng)典理論“帶偏”的研究
“靶細(xì)胞跨膜蛋白BTN3A1對(duì)于γδT細(xì)胞的作用，就像MHC對(duì)于αβT細(xì)胞的作用�！睆堄垒x說(shuō)，然而，“抗原結(jié)合在MHC的胞外段進(jìn)而活化T細(xì)胞”是免疫學(xué)領(lǐng)域內(nèi)對(duì)αβT細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的“經(jīng)典”理解，這也誤導(dǎo)了一些學(xué)者在γδT細(xì)胞識(shí)別模式上犯了“形式上”的錯(cuò)誤。
2013年，一項(xiàng)發(fā)表在《自然—免疫》上的研究指出，磷抗原通過(guò)與靶細(xì)胞上跨膜蛋白BTN3A1胞外段的結(jié)合來(lái)啟動(dòng)T細(xì)胞。盡管這一機(jī)制類(lèi)似于傳統(tǒng)的多肽抗原通過(guò)與MHC分子的胞外段結(jié)合來(lái)激活αβT細(xì)胞的方式，但與磷抗原在靶細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的情況不相符，引發(fā)了學(xué)界的質(zhì)疑。
2019年，張永輝團(tuán)隊(duì)探索跨膜蛋白BTN3A1的晶體結(jié)構(gòu)。當(dāng)時(shí)還在張永輝團(tuán)隊(duì)攻讀博士學(xué)位的論文第一作者楊云云通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BTN3A1的胞內(nèi)段才是磷抗原結(jié)合的位點(diǎn)。這一成果在《免疫學(xué)》雜志上發(fā)表后，解決了長(zhǎng)期存在的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。
可這也帶來(lái)了理解上的困難——既然結(jié)合位點(diǎn)在靶細(xì)胞內(nèi)部，那么γδT細(xì)胞如何才能識(shí)別靶細(xì)胞內(nèi)部的抗原變化呢？
“我原來(lái)是學(xué)化學(xué)的，轉(zhuǎn)到免疫學(xué)研究上來(lái)。”所以，張永輝對(duì)分子之間的相互作用很敏感。這幫助他產(chǎn)生了一個(gè)重要的設(shè)想。
“因?yàn)棣忙腡細(xì)胞受體對(duì)腫瘤及病原體的感知異常靈敏，而磷抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)不足于高效激活γδT 細(xì)胞。”張永輝團(tuán)隊(duì)因此推測(cè)，在這個(gè)過(guò)程中存在著B(niǎo)TN3A1的“免疫伙伴”——或許是一個(gè)尚未被發(fā)現(xiàn)的蛋白。
跨膜蛋白千千萬(wàn)，篩選起來(lái)談何易。
楊云云進(jìn)入到郭瑞庭團(tuán)隊(duì)繼續(xù)相關(guān)研究，而正在攻讀博士學(xué)位的袁琳潔接過(guò)了棒。面對(duì)困難，咬著牙也要上，那就是一個(gè)一個(gè)蛋白地篩選。
經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的篩選研究，袁琳潔終于找到了那個(gè)神秘的“免疫伙伴”，那就是BTN2A1，它和BTN3A1“長(zhǎng)得”非常相似，簡(jiǎn)直就像一對(duì)“雙胞胎”。
這時(shí)候，他們信心倍增，準(zhǔn)備再接再厲，搞清楚整個(gè)識(shí)別機(jī)制后再發(fā)表論文。
然而，意外發(fā)生了。2020年，澳大利亞的科學(xué)家率先在《科學(xué)》雜志上報(bào)道了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，并且明確了BTN2A1的胞外段直接與γδT細(xì)胞受體結(jié)合。
得知這個(gè)消息后，團(tuán)隊(duì)成員是崩潰的。
冷靜之后，張永輝鼓勵(lì)大家振作。因?yàn)椤犊茖W(xué)》的發(fā)現(xiàn)證明他們的假設(shè)和研究思路都是正確的。與此同時(shí)，《科學(xué)》雜志報(bào)道的內(nèi)容還沒(méi)有完全講清楚胞內(nèi)段的結(jié)合是如何發(fā)生，繼而又如何導(dǎo)致胞外段對(duì)T細(xì)胞的激活，以及兩個(gè)跨膜蛋白究竟如何“團(tuán)結(jié)協(xié)作”……
這個(gè)問(wèn)題還有未解之謎，還有空間，必須堅(jiān)持下去。
免疫學(xué)里的“分子膠水”
“胞內(nèi)是磷抗原的起始，跨膜‘雙胞胎’蛋白的作用，必定離不開(kāi)胞內(nèi)的研究。張永輝說(shuō)。
9月6日深夜，論文正式在線，張永輝發(fā)了這樣一條朋友圈：這項(xiàng)研究窮盡了實(shí)驗(yàn)室的力量。從CRISP—CAS9篩選開(kāi)始，從人到羊駝，這篇nature文章涵蓋了6個(gè)單細(xì)胞原子力顯微鏡測(cè)試，12個(gè)晶體結(jié)構(gòu)的獲取，13個(gè)磷抗原的化學(xué)合成，39個(gè)ITC研究，39個(gè)Chimeric engineering，多次MD計(jì)算，無(wú)數(shù)的免疫實(shí)驗(yàn)及其它生物物理測(cè)試。
通過(guò)多種技術(shù)，他們?cè)敿?xì)地展示了磷抗原如何像“分子膠水”一樣，促進(jìn)了BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部的緊密結(jié)合。
“分子膠水”這一自然現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有30余年歷史。張永輝介紹，顧名思義，膠水的功能是黏附，美國(guó)科學(xué)家Stuart L Schreiber在30年前發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素能夠?qū)蓚�(gè)原來(lái)不相干的蛋白拉到一起。這是分子膠水概念的來(lái)源。
但此前很少有人在免疫學(xué)里應(yīng)用到“分子膠水”這一概念。這一次，依然是早年學(xué)習(xí)的化學(xué)知識(shí)為他們的團(tuán)隊(duì)找到了完美的解釋。
BTN3A1與BTN2A1往往相伴相隨，它們的胞外部位結(jié)合在一起，胞內(nèi)部位互相分離。當(dāng)磷抗原像膠水一樣把二者位于細(xì)胞內(nèi)的部位拉到一起后，原來(lái)挨在一起的胞外結(jié)合部分開(kāi)了。
分開(kāi)后“自由”的BTN3A1與BTN2A1同時(shí)與gdT細(xì)胞結(jié)合�！皞�(gè)人的力量是有效的，合作的力量是強(qiáng)大的。”張永輝說(shuō)，兩個(gè)蛋白共同參與了對(duì)磷抗原的捕獲和對(duì)gdT細(xì)胞的激活，這一發(fā)現(xiàn)完美地解釋了γδT細(xì)胞的“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力——即在兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能夠被高效地“鎖定”。
農(nóng)歷大年三十，張永輝把論文投給了《自然》雜志。大年初一的鞭炮聲把他吵醒，打開(kāi)電腦，他收到了論文已經(jīng)送審的郵件。
一個(gè)月后，評(píng)審意見(jiàn)返回，其中兩名評(píng)審人給出了高度的評(píng)價(jià)，另一名評(píng)審人則提出了許多修改要求。3個(gè)月后修改稿發(fā)回，他們陷入了漫長(zhǎng)的等待中。
論文尚未確定能否發(fā)表，但張永輝還是在6月里斯本舉行的γδT細(xì)胞國(guó)際會(huì)議上報(bào)告了他們的工作。詳實(shí)而精彩的演講得到了免疫學(xué)同行的認(rèn)可。
“或許是那次報(bào)告讓同行們了解了我是如何從化學(xué)的角度看待免疫識(shí)別�！睆堄垒x說(shuō)，很快論文被接受了。
“T細(xì)胞對(duì)磷抗原的識(shí)別為疫苗接種和自身免疫性疾病的治療帶來(lái)了新思路�！睆堄垒x說(shuō)，一種癌細(xì)胞幾乎就對(duì)應(yīng)一種多肽抗原。在癌癥治療和疫苗研制過(guò)程中，傳統(tǒng)的利用αβT細(xì)胞的療法需要針對(duì)多樣化的多肽抗原“定制”方案。而胞內(nèi)產(chǎn)生的磷抗原卻只有一種，因而更易于識(shí)別。
不過(guò)，他強(qiáng)調(diào)，由于磷抗原不穩(wěn)定，容易水解，“成藥性差”，可以考慮通過(guò)一種藥物分子替代磷抗原，實(shí)現(xiàn)分子膠水的功能，使得γδT細(xì)胞能夠高效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞。
“希望我們的工作能打開(kāi)認(rèn)知塵封的大門(mén)，引來(lái)免疫治療新的曙光�！睆堄垒x說(shuō)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06525-3
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