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人工合成細(xì)胞振蕩信號(hào)系統(tǒng)，揭秘復(fù)雜生命定量調(diào)控規(guī)律
作者：刁雯蕙 趙梓杉 
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
周期性振蕩是生命活動(dòng)中普遍存在的現(xiàn)象，如晝夜節(jié)律、細(xì)胞周期、免疫調(diào)控，以及胚胎發(fā)育等，是精準(zhǔn)調(diào)控生命過(guò)程中的時(shí)序性行為。生物系統(tǒng)中的周期性變化能幫助人們維持穩(wěn)定的節(jié)律、產(chǎn)生正確的發(fā)育結(jié)構(gòu)、對(duì)外界信息做出精準(zhǔn)而定量的響應(yīng)；在這些過(guò)程中，往往會(huì)涉及到多種振蕩信號(hào)之間的相互作用。這種復(fù)雜系統(tǒng)中蘊(yùn)含著怎樣的調(diào)控原理，是一個(gè)重要卻難解的問(wèn)題。
北京時(shí)間5月17日晚11時(shí)，一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞—系統(tǒng)》的研究通過(guò)合成生物學(xué)方法構(gòu)建了一種三元耦合振蕩系統(tǒng)，并結(jié)合數(shù)學(xué)模型，首次深入地探討了生命系統(tǒng)中多重耦合振蕩系統(tǒng)中的調(diào)控機(jī)理。
該研究由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所魏平團(tuán)隊(duì)與丹麥皇家科學(xué)院院長(zhǎng)、哥本哈根大學(xué)玻爾研究所的Mogens H. Jensen團(tuán)隊(duì)合作完成。深圳先進(jìn)院為論文第一通訊單位。
構(gòu)建“三體”耦合振蕩系統(tǒng)，響應(yīng)雙重周期信號(hào)
早在17世紀(jì)，物理學(xué)家惠更斯就發(fā)現(xiàn)兩個(gè)相互耦合的鐘擺在特定條件下可以發(fā)生神奇的同步現(xiàn)象，對(duì)這類問(wèn)題的研究促生了非線性動(dòng)力學(xué)中著名的耦合振子模型。這一模型可以預(yù)測(cè)兩個(gè)彼此關(guān)聯(lián)或單向關(guān)聯(lián)的振子在何種條件下產(chǎn)生鎖頻、多穩(wěn)態(tài)極限環(huán)以及混沌狀態(tài)。
然而，經(jīng)典耦合振子模型刻畫(huà)的只是振子數(shù)量等于2的簡(jiǎn)單情況，無(wú)法探討真實(shí)生物系統(tǒng)中當(dāng)振子數(shù)量大于或等于3時(shí)多種振蕩信號(hào)同時(shí)存在帶來(lái)的復(fù)雜性。多個(gè)振子會(huì)使系統(tǒng)變得更混亂還是更穩(wěn)定？這其中是否存在全新的調(diào)控機(jī)理？
探索這些問(wèn)題不僅需要在理論模型上進(jìn)行拓展，更需要簡(jiǎn)潔明了、沒(méi)有干擾的實(shí)驗(yàn)體系。
天然生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中各種信號(hào)蛋白間彼此作用紛繁復(fù)雜，系統(tǒng)的各部分之間往往彼此干擾。在這樣的系統(tǒng)中，即便發(fā)現(xiàn)了某些雜亂的生物現(xiàn)象，科學(xué)家們也很難真正確定其具體原因。因此，需要構(gòu)建一個(gè)人工合成的振蕩系統(tǒng)，為探索復(fù)雜系統(tǒng)中的科學(xué)問(wèn)題提供更優(yōu)的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。
此前，研究團(tuán)隊(duì)在釀酒酵母中構(gòu)建了基于人源NF-κB細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的振蕩線路，及對(duì)這一振蕩線路的定量設(shè)計(jì)原理做了探討，并初步建立了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型。在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)在此前模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高該人工合成細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的復(fù)雜度，使其能夠同時(shí)接受兩種外部信號(hào)，從而建立了一種能響應(yīng)雙信號(hào)的人工合成振蕩體系。研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上，建立了一種更加普適性的數(shù)學(xué)模型，對(duì)該人工合成信號(hào)系統(tǒng)收到兩種周期信號(hào)所的同步化效應(yīng)進(jìn)行了理論預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該研究實(shí)現(xiàn)了在生命系統(tǒng)中研究周期信號(hào)的三元耦合問(wèn)題（即2個(gè)周期性外部輸入信號(hào)與1個(gè)內(nèi)部周期性振蕩信號(hào)）。
歷時(shí)四年，揭秘多耦合協(xié)同現(xiàn)象
基于三體耦合系統(tǒng)并結(jié)合數(shù)學(xué)模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雙重周期信號(hào)同時(shí)存在能夠顯著地提高內(nèi)外振蕩同步化的范圍、降低細(xì)胞群體振蕩動(dòng)力學(xué)的差異、提高同步化細(xì)胞在群體中所占的比例。這些結(jié)果說(shuō)明了外界兩種周期信號(hào)對(duì)系統(tǒng)的作用并不是簡(jiǎn)單的線性疊加，而是以一種相互協(xié)同的形式產(chǎn)生作用。
“在復(fù)雜生物振蕩的科研探索中，雙輸入的耦合是一個(gè)全新的條件，以往并沒(méi)有科研團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)性的研究。我們通過(guò)近四年的不斷深入了解，逐漸發(fā)現(xiàn)該研究的關(guān)鍵可能在于相位組合的問(wèn)題”，論文共同通訊作者、深圳先進(jìn)院合成所研究員魏平表示。只有在外界周期信號(hào)以特定相位組合時(shí)才能產(chǎn)生明顯的正協(xié)同性。另一方面，這也意味著通過(guò)改變外界信號(hào)的相位組合能夠調(diào)控內(nèi)部振蕩的行為，并最終能夠調(diào)控基因表達(dá)。
“當(dāng)然，將系統(tǒng)直接從只接收單信號(hào)改造成接收雙信號(hào)的系統(tǒng)同時(shí)保持其振蕩式的動(dòng)力學(xué)特征，中間需要反復(fù)的推理和驗(yàn)證，也是該項(xiàng)工作的難點(diǎn)之一�！蔽浩浇榻B。
本次研究同時(shí)在實(shí)驗(yàn)和理論水平揭示了多耦合振蕩系統(tǒng)中的協(xié)同性現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)了這類系統(tǒng)中獨(dú)特的相位調(diào)控原理，拓寬了學(xué)界對(duì)于生物耦合振蕩系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)生物學(xué)中時(shí)間調(diào)控的理解。
魏平表示，研究中構(gòu)建的雙輸入人工合成振蕩系統(tǒng)，可為后續(xù)進(jìn)一步探索多耦合振蕩中的基本問(wèn)題提供穩(wěn)健、可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。這種從根本上理解生命系統(tǒng)設(shè)計(jì)原理的工作，為人工設(shè)計(jì)合成生命、理解復(fù)雜疾�。ㄈ缟�物鐘紊亂）的發(fā)生機(jī)理提供了重要的理論基礎(chǔ)。
哥本哈根大學(xué)玻爾研究所Mathias S. Heltberg博士（深圳先進(jìn)院訪問(wèn)學(xué)者）、北京大學(xué)定量生物學(xué)中心博士研究生姜源旭、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)院博士后范盈盈為文章共同第一作者。魏平研究員與Mogens H. Jensen教授為文章共同通訊作者。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cels.2023.04.001
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