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扁枝衣霉素的生物合成及工程菌株構(gòu)建研究獲進(jìn)展
作者：朱漢斌 朱夢(mèng)奕 來源：中國科學(xué)報(bào) 
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員張長生團(tuán)隊(duì)在海洋微生物天然產(chǎn)物——扁枝衣霉素的生物合成及工程菌株構(gòu)建研究方面取得新進(jìn)展。相關(guān)成果在線發(fā)表于《ACS合成生物學(xué)》（ACS Synthetic Biology）。
靶向細(xì)菌核糖體的正糖霉素類天然產(chǎn)物具有特殊的高度修飾的寡糖骨架，與目前商用的核糖體靶向抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氨基糖苷類等抗生素靶點(diǎn)均不同，不易產(chǎn)生交叉耐藥，具有進(jìn)一步開發(fā)的潛力。然而，扁枝衣霉素的生物合成及代謝工程研究一直受限于野生型菌株的產(chǎn)量低下，其生物合成研究及構(gòu)效關(guān)系分析一直進(jìn)展緩慢。
研究人員采取了直接增加整個(gè)生物合成基因簇的拷貝數(shù)的方法進(jìn)行增產(chǎn)。通過活性檢測(cè)及代謝物分析發(fā)現(xiàn)，與野生型菌株相比，工程菌株的扁枝衣霉素 類化合物1-4的產(chǎn)量顯著提升，同時(shí)還產(chǎn)生了野生型不產(chǎn)的新類似物5和6。
研究人員將工程菌株發(fā)酵分離得到的扁枝衣霉素類似物與包括5種氨基糖苷類、3種大環(huán)內(nèi)酯類、3種β-內(nèi)酰胺類和3種四環(huán)素類在內(nèi)的28種商用抗生素在體外對(duì)21株革蘭氏陽性菌及7種革蘭氏陰性菌進(jìn)行了系統(tǒng)的活性比較。結(jié)果顯示，扁枝衣霉素對(duì)葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌活性顯著，整體活性優(yōu)于除硫鏈絲菌素和利福霉素外其他抗生素；此外，扁枝衣霉素s對(duì)陰性菌中的鮑曼不動(dòng)桿菌、霍亂弧菌和溶藻弧菌也具有中等強(qiáng)度的活性。
研究人員進(jìn)一步選擇抑菌譜相似的萬古霉素、利奈唑胺及卑霉素同化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的扁枝衣霉素 D、E和M進(jìn)行了半抑制濃度（IC50）的比較。測(cè)試結(jié)果顯示，扁枝衣霉素D、E和M對(duì)葡萄球菌和腸球菌的IC50與萬古霉素、利奈唑胺及卑霉素相當(dāng)；對(duì)于鏈球菌則顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是扁枝衣霉素D和M在體外對(duì)肺炎鏈球菌及豬鏈球菌顯示出納摩爾級(jí)水平的抑制作用。
該研究從南海來源的野生型小單胞菌出發(fā)，針對(duì)結(jié)構(gòu)及合成途徑均非常復(fù)雜的天然產(chǎn)物，克服了野生型菌株遺傳操作上的困難，直接通過增加生物合成基因簇的拷貝數(shù)達(dá)成了初步的產(chǎn)量提升及化學(xué)多樣化，成功制備出多種具有顯著活性的扁枝衣霉素類似物，為快速提高微量且復(fù)雜的活性天然產(chǎn)物的產(chǎn)量供生物合成及構(gòu)效關(guān)系研究提供了參考案例。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acssynbio.3c00055
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