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揭秘流感病毒如何突破宿主最后屏障

[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2022-12-15] [發(fā)布人:網(wǎng)站管理員2] [閱讀次數(shù):] [返回]
揭秘流感病毒如何突破宿主最后屏障
作者:李晨  沙愛紅 來源:中國科學(xué)報 
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
逃逸宿主先天性免疫反應(yīng)是流感病毒促進(jìn)自身復(fù)制和擴(kuò)大宿主范圍的方式之一。然而,流感病毒究竟是如何實現(xiàn)這一逃逸作用的呢?
近日,揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院教授彭大新課題組揭示了流感病毒突破宿主最后屏障的新機(jī)制,研究結(jié)果在《自然—通訊》(Nature Communications)發(fā)表。
變異的流感病毒
A型流感病毒(IAV)的宿主范圍廣泛,嚴(yán)重危害著人類和動物健康。其中H1N1、H2N2和H3N2亞型流感病毒可引起人的季節(jié)性流感,并多次造成全球性的大流行。H5和H7亞型高致病性禽流感病毒主要感染家禽,導(dǎo)致重大經(jīng)濟(jì)損失,且具有跨種傳播感染人類的能力,對公共衛(wèi)生安全造成潛在威脅。
論文通訊作者彭大新告訴《中國科學(xué)報》,當(dāng)病毒感染宿主時,需要進(jìn)入宿主細(xì)胞并利用宿主酶系統(tǒng)、細(xì)胞器提供的物質(zhì)、能量和場所進(jìn)行復(fù)制和增殖。這時候,宿主自保主要是通過先天性免疫應(yīng)答(誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素)和獲得性免疫應(yīng)答(疫苗免疫)限制病毒復(fù)制。
先天性免疫包括皮膚、黏膜上的受體、抑制病毒的酶或多肽,免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷作用等等。其中,最為重要的是宿主在病毒的刺激下可能產(chǎn)生干擾素,干擾素再通過一系列過程誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的抗病毒蛋白,這些抗病毒蛋白就可以滅活病毒。
然而,“流感病毒通過變異機(jī)制不斷進(jìn)化,比如變異后增強(qiáng)了與人體細(xì)胞受體結(jié)合的能力,對哺乳動物致病性增強(qiáng);變異后,宿主原有的抗體針對性下降,抗體無法滅活病毒;變異后病毒可以拮抗干擾素,使用干擾素的抗病毒作用下降。”彭大新說,這項工作主要是研究流感病毒逃逸先天性免疫應(yīng)答的機(jī)制,從而鑒定出與逃逸宿主先天性免疫應(yīng)答的流感病毒蛋白,可作為藥物設(shè)計的靶標(biāo)。
宿主最后的屏障
干擾素是宿主抗病毒天然免疫的核心組分,I型干擾素通過誘導(dǎo)抗病毒蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制,發(fā)揮抗病毒的功能。
論文共同通訊作者、揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院副教授陳素娟介紹,病毒在吸附、入侵、復(fù)制過程中要“越過”層層不同屏障,但病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素時肯定已進(jìn)入到細(xì)胞。要從細(xì)胞中清除病毒,干擾素扮演著重要的角色,它是一種廣譜抗病毒制劑,雖不能直接抑制病毒,但可以通過一系列過程誘導(dǎo)產(chǎn)生大量抗病毒蛋白,這些抗病毒蛋白可以滅活病毒�!翱梢哉f干擾素是宿主的最后屏障�!标愃鼐暾f。
彭大新說,已知的是流感病毒蛋白可以抑制干擾素的產(chǎn)生,從而達(dá)到有利于病毒復(fù)制的目的。未知的是,流感病毒蛋白是否可以抑制干擾素誘導(dǎo)的抗病毒蛋白,從最末端阻止干擾素的抗病毒作用�!叭绻笠环N情況存在,即使用干擾素進(jìn)行治療時,也會導(dǎo)致治療效果不好。”他說。
為此,他們重點研究了A型流感病毒逃逸先天性免疫的機(jī)制。
A型流感病毒已經(jīng)進(jìn)化出多種宿主適應(yīng)策略來實現(xiàn)高效的復(fù)制和傳播,其毒力和致病性主要是由幾種病毒蛋白決定的,最主要的是血凝素HA蛋白,它是病毒與宿主受體結(jié)合以及病毒囊膜與宿主細(xì)胞內(nèi)體膜融合所必需的。此外,RNA聚合酶復(fù)合體PB1、PB2和PA蛋白,也是克服宿主限制、從而感染宿主的關(guān)鍵因素。
研究發(fā)現(xiàn),A型流感病毒的PB2蛋白靶向哺乳動物酪氨酸激酶蛋白JAK1的相關(guān)位點,并進(jìn)行泛素化降解,從而抑制了轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1/STAT2的磷酸化,未磷酸化的轉(zhuǎn)錄激活因子不能進(jìn)入細(xì)胞核,無法啟動干擾素激活元件,也就無法釋放抗病毒蛋白。
因此,A型流感病毒的PB2蛋白通過靶向降解哺乳動物JAK1,阻斷宿主干擾素誘導(dǎo)抗病毒蛋白釋放,實現(xiàn)病毒逃逸宿主的先天性免疫應(yīng)答作用,完成病毒在哺乳動物體內(nèi)的生活周期。
對病毒致病力預(yù)測預(yù)警
“通常情況下,禽流感病毒只能結(jié)合禽型受體,從而感染禽類;人流感病毒只能通過結(jié)合人型受體感染人類,這就是宿主屏障。”彭大新說,宿主屏障可以限制禽流感病毒跨物種感染。然而,該研究通過體內(nèi)外模型發(fā)現(xiàn),H5亞型高致病性禽流感病毒的PB2蛋白發(fā)生突變,增強(qiáng)了對哺乳動物JAK1的降解能力,在哺乳動物細(xì)胞和小鼠肺組織中表現(xiàn)出更高的復(fù)制效率,并在感染小鼠中造成更高的死亡率。
“這證實了禽流感病毒可以通過適應(yīng)性突變增強(qiáng)對哺乳動物致病性。”彭大新解釋,宿主適應(yīng)性突變是指禽流感病毒在遇到不利的條件下,為了自身生存而出現(xiàn)的變異。比如禽流感病毒在感染雞、鴨、鵝等不同宿主時,盡管家禽都有禽型受體,但先天性免疫應(yīng)答能力方面還是有顯著不同,為了適應(yīng)不同宿主,在不同宿主體內(nèi)增殖和傳播過程中會發(fā)生適應(yīng)性突變。
“這種適應(yīng)性突變也有可能讓禽流感病毒獲得人型受體的結(jié)合能力,從而實現(xiàn)跨物種感染�!迸泶笮抡f,A型流感病毒PB2蛋白降解哺乳動物JAK1關(guān)鍵位點的鑒定,對抗病毒藥物的設(shè)計具有指導(dǎo)作用,對病毒感染哺乳動物致病力的預(yù)測預(yù)警具有重要意義。
相關(guān)論文信息: https://doi.org/10.1038/s41467-022-33909-2
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