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科學(xué)家成功模擬漫長(zhǎng)演化的染色體重排事件
邁出哺乳動(dòng)物染色體重排改造關(guān)鍵一步
作者：張雙虎 黃辛 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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近日，中科院院士、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員李勁松研究組開發(fā)出基于類精子干細(xì)胞技術(shù)的小鼠染色體改造研究系統(tǒng)。利用該技術(shù)，可以建立染色體融合小鼠品系，成功模擬了自然界中經(jīng)由漫長(zhǎng)時(shí)間演化才會(huì)發(fā)生的染色體重排事件，為實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的染色體重排改造邁出關(guān)鍵一步。9月21日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《細(xì)胞研究》。
染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定是物種生存和繁衍的基礎(chǔ)，而新物種的形成往往又伴隨著復(fù)雜的染色體結(jié)構(gòu)變化。例如，現(xiàn)代人演化的關(guān)鍵正是源于人與黑猩猩的共同祖先體內(nèi)兩條染色體的頭對(duì)頭融合。染色體頭對(duì)頭的融合是如何發(fā)生的？染色體融合對(duì)生物體有何影響和意義？為了回答這些問題，科學(xué)家需要對(duì)生物體的染色體進(jìn)行改造。
哺乳動(dòng)物高度復(fù)雜，在哺乳動(dòng)物身上改造染色體技術(shù)面臨很大的困難和挑戰(zhàn)，而我國(guó)科學(xué)家獨(dú)創(chuàng)的類精子干細(xì)胞介導(dǎo)半克隆技術(shù)，為實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物個(gè)體水平染色體改造帶來(lái)了曙光。
實(shí)驗(yàn)室常用小鼠有20對(duì)染色體，除Y染色體外，其余的染色體均為單臂染色體，形似字母“U”，著絲粒位于U形的底端。研究人員在類精子干細(xì)胞中利用CRISPR-Cas9技術(shù)針對(duì)著絲粒進(jìn)行靶向切割，實(shí)現(xiàn)了兩條染色體 “頭對(duì)頭”的融合，形成攜帶一條X形雙臂染色體的類精子干細(xì)胞。
將兩條染色體的著絲粒分別“切割”后再融合會(huì)“拼接”形成一個(gè)新的著絲粒，但所有和小鼠二號(hào)染色體發(fā)生融合形成的雙臂染色體都具有兩個(gè)獨(dú)立的著絲粒。
研究人員分析發(fā)現(xiàn)，小鼠二號(hào)染色體與其他染色體不同，在染色體末端本身就具有一個(gè)活化的著絲粒和一個(gè)失活的著絲粒。和其他染色體相比，小鼠二號(hào)染色體進(jìn)化歷程中的著絲粒形成或許“與眾不同”。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，染色體融合會(huì)在空間上拉近兩條融合染色體，但是對(duì)整體基因組的表達(dá)以及整體基因組三維結(jié)構(gòu)影響很小。
“換言之，染色體作為基因組的‘零部件’，少數(shù)變化不會(huì)干擾基因組在生物體內(nèi)的正�！�工作���！痹撜撐墓餐�第一作��、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后張曉宇對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說。
類精子干細(xì)胞可以充當(dāng)精子產(chǎn)生健康“半克隆”小鼠，進(jìn)一步通過繁育獲得了一系列攜帶一對(duì)融合染色體的小鼠品系（19對(duì)染色體）。最后，研究人員證明類精子干細(xì)胞技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)染色體的多重融合并產(chǎn)生相應(yīng)的小鼠。
該研究證實(shí)著絲粒斷裂導(dǎo)致的染色體融合是染色體演化的重要原因，真核生物基因組的穩(wěn)健性是染色體演化的重要基礎(chǔ),為構(gòu)建染色體改造小鼠模型用于探討疾病和演化提供了可行的技術(shù)路線，開啟了哺乳動(dòng)物染色體遺傳改造的新領(lǐng)域。
“人與黑猩猩的共同祖先體內(nèi)兩條染色體的‘頭對(duì)頭’融合是現(xiàn)代人演化的關(guān)鍵事件。所以該研究非常有意義，未來(lái)可以構(gòu)建染色體改造小鼠模型用于探討疾病和演化�！崩顒潘烧f。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00722-x
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