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研究揭示衰老細胞基因組全景觀變化
作者：張思瑋 來源：中國科學報 
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10月16日，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院教授王培昌團隊在Nucleic Acids Research在線發(fā)表了一項有關(guān)于衰老研究的論文。該論文通過ATAC-seq、RNA-seq和ChIP-seq等對不同衰老類型進行研究，首次系統(tǒng)揭示衰老階段的全基因組變化景觀，識別在體內(nèi)負責轉(zhuǎn)錄時間調(diào)控的關(guān)鍵元素，從而為衰老分子機制的解析提供了新的方向，也為衰老及其相關(guān)的疾病干預和治療提供了新的思路。
細胞衰老發(fā)生在整個生命過程中，在各種生理過程中可以發(fā)揮有益作用，包括胚胎發(fā)育、組織修復和腫瘤抑制。與此同時，隨著年齡增長，衰老細胞在相關(guān)組織或器官中穩(wěn)定積累也會產(chǎn)生不良后果，這可能會導致組織器官衰老和與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。
在過去的幾十年里，許多表觀遺傳學研究聚焦于細胞衰老，致力于探索衰老細胞的識別新途徑、衰老細胞的新表征和消除衰老細胞的新方法。當細胞衰老發(fā)生時，屈服于多因子應(yīng)激的細胞經(jīng)歷了組蛋白總體丟失的改變，胞內(nèi)出現(xiàn)局部和全局染色質(zhì)重構(gòu)，核內(nèi)的組蛋白修飾出現(xiàn)不平衡，抑制性組蛋白修飾增多，進而導致整體轉(zhuǎn)錄水平的變化。然而，關(guān)于表觀遺傳改變?nèi)绾尉唧w調(diào)節(jié)衰老細胞的轉(zhuǎn)錄和基因表達，目前國內(nèi)外可獲得的信息仍然有限。
為了解決這一問題，王培昌團隊對兩種不同的細胞衰老模型進行多組學聯(lián)合分析，在不同分子層面上揭示衰老的景觀，識別在體內(nèi)負責轉(zhuǎn)錄時間調(diào)控的關(guān)鍵元素。發(fā)現(xiàn)當衰老發(fā)生時，衰老過程中的核層、異染色質(zhì)和染色質(zhì)連接被破壞，活性和非活性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域之間的界限變得模糊。
研究進一步證實細胞衰老發(fā)生時轉(zhuǎn)錄噪聲升高，基因翻譯率下降，全局異染色質(zhì)減少，以及核小體出現(xiàn)重構(gòu)和丟失。發(fā)現(xiàn)細胞衰老中染色質(zhì)可達性改變的區(qū)域總是集中于遠端基因間區(qū)、內(nèi)含子區(qū)和啟動子區(qū)。一般來說，染色質(zhì)從封閉狀態(tài)到開放狀態(tài)的切換導致基因激活。然而，遠端基因間區(qū)和內(nèi)含子區(qū)注釋改變區(qū)域的增加，很可能直接導致基因表達噪聲的增加和基因翻譯率的下降。
此外，該研究發(fā)現(xiàn)了ATP2C2、 BCAS3、CREG1等34個基因在衰老及其相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用，以及NAT1/PBX1/RRM2蛋白復合物的關(guān)鍵功能。該研究為衰老的分子機制提供了新的見解，也為衰老及其相關(guān)的疾病的干預和治療提供了新的思路。
據(jù)悉，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院博士生宋喬為該文第一作者，王培昌為獨立通訊作者。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkac885