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華東理工大學(xué)蛋白靶向降解策略研究獲進(jìn)展
作者：張雙虎 黃辛 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 
山東拓普生物工程有限公司  http://qp8008.cn
近日，中國(guó)工程院院士、華東師范大學(xué)教授錢(qián)旭紅和副教授楊泱泱課題組在蛋白靶向降解策略研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以《自噬途徑依賴的具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向能力的DNA納米材料用于降解膜結(jié)合細(xì)胞器內(nèi)的蛋白質(zhì)》為題發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，并被評(píng)選為“非常重要論文”。
近年來(lái)，靶向蛋白降解策略已成為疾病治療與干預(yù)的重要手段。研究團(tuán)隊(duì)利用具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）靶向能力的DNA納米器件（cDOS），設(shè)計(jì)并組裝了一種可特定降解膜結(jié)合細(xì)胞器內(nèi)蛋白質(zhì)的靶向工具。
研究人員首先構(gòu)建了一種具有腫瘤微酸性環(huán)境響應(yīng)性的核酸—多肽偶聯(lián)物（AMR）作為靶向腫瘤細(xì)胞的人工受體，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)使腫瘤細(xì)胞可特異性攝取cDOS。隨后cDOS通過(guò)小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被細(xì)胞攝取，繼而被轉(zhuǎn)運(yùn)至ER，最后通過(guò)自噬途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解。利用這一發(fā)現(xiàn)，研究人員通過(guò)自組裝引入ER內(nèi)蛋白結(jié)合配體，以構(gòu)建靶向蛋白降解體（L-cDOS），當(dāng)L-cDOS被運(yùn)送至ER后，其與ER內(nèi)的目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合，最后依賴自噬—溶酶體途徑將結(jié)合的蛋白降解。
為驗(yàn)證該策略的可行性，研究人員構(gòu)建了在ER內(nèi)表達(dá)的帶有特定融合蛋白標(biāo)簽的外源性ER-GFP蛋白，據(jù)此設(shè)計(jì)了可特異結(jié)合ER-GFP的靶向降解體，通過(guò)免疫印跡法（WB）驗(yàn)證了ER-GFP可被降解。隨后，研究人員針對(duì)腫瘤細(xì)胞ER內(nèi)過(guò)表達(dá)的內(nèi)源性分子伴侶GRP78構(gòu)建了特異的靶向降解體，利用WB和免疫熒光成像技術(shù)驗(yàn)證了GRP78同樣可被有效降解。該工作利用具有ER靶向能力的cDOS構(gòu)建了一類自噬途徑依賴的蛋白降解體系，能夠高效降解膜結(jié)合細(xì)胞器內(nèi)表達(dá)的蛋白質(zhì)，為現(xiàn)有的蛋白靶向降解策略提供了一種新的工具。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202205509