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石斛活性成分靶向丙酮酸羧化酶治肝癌效果獲揭示
作者：王飛等 來源：《醫(yī)藥化學(xué)雜志》
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近日，中科院成都生物研究所研究員王飛團隊在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》上報道了石斛中的活性成分毛蘭素靶向丙酮酸羧化酶治療肝癌的研究 。
代謝異常是腫瘤的主要特征之一。腫瘤細胞可通過Warburg效應(yīng)，在有氧環(huán)境下加速糖酵解來提供增殖和遷移的能量。然而，Warburg效應(yīng)產(chǎn)生ATP的效率相對較低，僅靠增強糖酵解不足以為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供足夠的能量和所有必需的代謝中間體。因此，癌細胞進一步利用草酰乙酸作為重要的碳源，補充三羧酸循環(huán)（TCA）中間體的生物合成前體，從而促進細胞間回補，滿足合成代謝需求。丙酮酸羧化酶（PC）是催化丙酮酸羧化生成草酰乙酸的關(guān)鍵線粒體酶，抑制PC酶活性能夠有效阻斷腫瘤細胞能量回補，從而導(dǎo)致腫瘤細胞因能量匱乏無法增殖、遷移，是一個潛在的腫瘤治療新靶點，但是目前尚缺乏有效的PC酶抑制劑。
肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的重要原因之一，高居我國癌癥發(fā)病率第5位、死亡率第2位。手術(shù)切除是肝癌發(fā)病早期的一種治療方法，但治愈率并不理想，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達70%。此外，許多肝癌患者在診斷時已處于晚期，不適合手術(shù)治療，因此通過化療或靶向治療藥物是這些患者的關(guān)鍵治療選擇。由于肝癌的高耐藥性和潛在的藥物毒性，目前尚無一致的全身化療方案，而靶向藥物索拉菲尼和樂伐替尼也只有少數(shù)患者能從中受益。因此，開發(fā)新的抗肝癌藥物是改善目前肝癌治療困境的有效方法之一。
據(jù)悉，石斛是我國珍貴中藥材之一，在我國作為民間藥材已有2300多年的歷史。 毛蘭素是從石斛中提取出來的一種天然聯(lián)芐類化合物, 是中國藥典中鼓槌石斛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成分。已有研究表明，毛蘭素具有較強的抗結(jié)腸癌、胃癌、肺癌以及膀胱癌的作用，但其體內(nèi)直接作用靶蛋白及其分子機制并不清楚，限制了對石斛藥理作用的理解。
王飛團隊通過研究發(fā)現(xiàn)毛蘭素具有優(yōu)異的體外和體內(nèi)抗肝癌增殖和轉(zhuǎn)移的活性，并進一步利用基于光親和標(biāo)記點擊化學(xué)的小分子探針技術(shù)，將PC確定為毛蘭素的細胞內(nèi)直接靶點，其抑制PC活性IC50值—9 nM, 是迄今為止報道的活性最好的PC抑制劑（之前報道的活性最好的人工合成的PC抑制劑IC50值—1 μM）。通過轉(zhuǎn)錄組和代謝組等研究手段，發(fā)現(xiàn)毛蘭素通過PC調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因表達，誘導(dǎo)代謝中間體的變化，從而促進線粒體氧化應(yīng)激，抑制糖酵解，導(dǎo)致細胞增殖所需能量不足，從而抑制肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。通過對石斛中提取出的14個與毛蘭素結(jié)構(gòu)類的天然小分子化合物進行活性測定及分子對接，發(fā)現(xiàn)部分化合物也具有良好的PC抑制活性和抗腫瘤活性。該研究首次揭示了毛蘭素的細胞內(nèi)靶點為PC，闡明了毛蘭素通過PC介導(dǎo)的代謝重編程發(fā)揮抗癌作用的潛在機制，發(fā)現(xiàn)了PC在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的新功能，為進一步開發(fā)抗肝癌的創(chuàng)新藥物提供了新的藥物靶點及候選小分子。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金，中國科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計劃，中國科學(xué)院“西部之光”等項目的資助。（來源：中國科學(xué)報 楊晨）
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01605